Рак молочной железы

20.06.2010 - 21:23

Рак молочной железы (РМЖ) – многофакторное заболевание, его развитие связано с изменением генома клетки под воздействием внешних причин и гормонов. Масштабные современные эпидемиологические, клинические и генетические исследования позволили существенно продвинуться в понимании механизмов развития РМЖ и их взаимосвязи с факторами, которые ассоциируются с повышенным риском заболевания. При этом установлено, что эстрогены играют ключевую роль патологии, инициируя и/или стимулируя канцерогенез.

Канцерогенез рассматривают как многоступенчатый процесс постепенного накопления изменений (которые могут быть также наследственными) в генах, регулирующих клеточный цикл и процесс апоптоза, - протоонкогенах и генах супрессорах. Это приводит к дисбалансу между пролиферацией и гибелью клеток и, в конечном счёте, к развитию опухоли.

Размножение нормальных клеток и канцерогенез тесно связаны. Генетические повреждения, которые могут возникнуть в результате деления клеток, способны полностью трансформировать фенотип клетки, превращая её из нормальной в злокачественную. Пролиферацию и дифференцировку клеток эпителия молочной железы регулируют стероидные гормоны яичников – эстрогены и прогестерон, необходимые для её нормального роста и развития. При этом эстрогены выступают главным стимулятором клеточной пролиферации.

Действие эстрогенов на пролиферативную активность клеток эпителия молочной железы может осуществляться при связывании с рецепторами эпителия, альфа- и бета-рецепторами, ауто-паракринно или путём прямого генотоксического влияния.

Взаимодействуя с ядерным рецептором, гормон активирует его; связь комплекса «лиганд-рецептор» с гормончувствительным элементом ДНК активирует протоонкогены и внутриклеточные сигнальные пути факторов роста, вызывая митотическую активность. Во время митоза при репликации ДНК может произойти её повреждение, которое обычно восстанавливается с помощью собственных репаративных механизмов. Сигнальные пути, включающие механизмы апоптоза, способны разрушить повреждённые клетки, избежавшие репарации ДНК. Постоянная стимуляция эстрогенами может нарушить механизмы репарации ДНК, вследствие чего клетки оказываются постоянно втянутыми в митотический цикл. В результате безостановочной репликации происходит накопление неисправленных нарушений ДНК, а следовательно, возможна инактивация генов-супрессоров. Согласно этой теории, эстрогены способны вызывать появление новых опухолей и рост уже существующих, клинически диагностированных.

Эстрогены могут действовать и независимо от рецепторов в эстрогенассоциированном канцерогенезе. В такни железы происходит постоянная конверсия эстрадиола, основного эстрогена, и эстрона под воздействием фермента 17бета-гидроксилазы с последующим гидроксилированием их изоферментами цитохрома Р-450 и образованием катехоловых эстрогенов. Образующиеся из них при помощи комплексов цитохрома Р-450 (CYP) метаболиты (хиноны и семихиноны) оказывают прямое генотоксическое действие, увеличивая скорость мутаций или нарушая восстановительную систему ДНК и приводя к аккумуляции генетических изменений – основного фактора в патогенезе опухоли. При этом канцерогенный потенциал эстрогенов и их метаболитов в молочной железе не определён.

В отличие от стимулирующих пролиферацию эстрогенов, прогестерон отвечает за дифференцировку клеток. При этом он может действовать и как стимулятор, и как ингибитор клеточной пролиферации. Так, например, прогестерон стимулирует пролиферацию и развитие альвеол, необходимых для последующей лактации. Однако преимущественно прогестерон подавляет рост клеток за счёт активации некоторых сигнальных путей метаболизма и стимуляции апоптоза.

В процессы опухолевой трансформации, дифференцировки, пролиферации, инвазии и неоангиогенеза включено множество различных факторов, таких, как онкогены, гены-супрессоры, гормоны, факторы роста и рецепторы, протеазы, цитокины, которые можно использовать как мишени для современной целенаправленной молекулярно-биологической терапии.

МАММОЛОГИЯ, Национальное руководство. Российская Ассоциация Маммологов. 2008.

При полном или частичном использовании материалов сайта ссылка на www.mastopatia.ru ОБЯЗАТЕЛЬНА