Роль гиперпролактинемии в генезе женского бесплодия

М. М. Малярская

Научный руководитель: д.м.н., зав. отделением диагностики и лечения бесплодия НИЦ ПАГ РАМН, Овсянникова Т.В.
Москва, 1997

СОЦИАЛЬНО-МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ

По определению ВОЗ (1986г.) бесплодным считается брак, в котором, несмотря на регулярную половую жизнь без применения противозачаточных средств, у жены не возникает беременности в течение одного года при условии того, что супруги находятся в детородном возрасте. Сегодня количество бесплодных супружеских пар в мире составляет 10-15% по обращаемости и доходит до 30% с учетом активного выявления, в то время как уже 15% является свидетельством того, что данная проблема приобрела государственное значение. По подсчетам специалистов, если бы удалось устранить только выявленные причины бесплодия и предупредить заболевания, которые служат медицинскими показаниями для прерывания беременности, можно было бы ожидать увеличение общего показателя рождаемости в среднем на 7% (39).

Среди бесплодных пар, прошедших обследование, женщина оказывалась “виновником” в 44,1-47,5% случаев, оба супруга - в 26,9-34,2% (93). У женщин на ведущем месте среди причин бесплодия вместе с воспалительными заболеваниями стоят эндокринные расстройства (29-43%). Частота гиперпролактинемии составляет 40-43% среди эндокринной патологии. Частота гиперпролактинемии в клинике бесплодия - 18,9%. Среди гинекологических больных частота макропролактином гипофиза достигает 26% (56). По рекомендации ВОЗ первым исследованием, проводимым женщине из бесплодной пары, должно быть определение концентрации пролактина (после исключения мужского фактора бесплодия) (62). На его результатах основывается весь дальнейший алгоритм диагностики и лечения бесплодия в браке.

ИСТОРИЧЕСКИЕ СВЕДЕНИЯ (25)

Патологические формы лактации известны человечеству с давних времен. Подробное описание галактореи у мужчин приведено в Талмуде. Наблюдал таких больных и основоположник медицины Гиппократ. Известен его афоризм: ”Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращаются менструации”.

В 1855г. немецкие гинекологи I.Chiary, K.Braun и I.Spath наблюдали двух женщин, у которых на протяжении многих лет после родов выделялось молоко из молочных желез, отсутствовали менструации, прогрессивно снижалась масса тела, развивалась психическая депрессия, атрофия матки и яичников. R.Frommel в 1882г. обнаружил атрофию полового тракта у 1% гинекологических больных, у некоторых из них была выявлена галакторея. Заболевание получило название “синдром Chiary-Frommel” и рассматривалось как чрезвычайно редкая патология. Наиболее серьезной опасностью при этой болезни считалась потеря Са2+, белков, углеводов с молоком (“молочная сухотка”).

Во второй половине ХIХв. и в начале ХХв. появились сообщения о влиянии на лактацию длительной физиологической стимуляции молочных желез. Приведен пример, когда 80-летняя женщина кормила грудью внуков. В 1928г. H.Haenel наблюдал мужчину с гинекомастией, галактореей, импотенцией, вызванными аденосаркомой гипофиза. I.Argonz и B.del Castillo (1953г.) сообщили о нескольких случаях развития галактореи и аменореи у нерожавших. A.Forbes и F.Аlbright у 50% женщин с галактореей и аменореей диагностировали опухоли гипоталамо-гипофизарной области. В последующем эти особые формы галактореи были выделены из синдрома Chiary-Frommel. Галакторею у нерожавших стали называть синдромом Argonz - del Castillo, галакторею у мужчин - синдромом O'Connele, галакторею с аденомами гипофиза - синдромом Forbes-Albright.

Последующие клинические наблюдения продемонстрировали искусственность такого разделения. Концепция о галакторее как результате длительного кормления грудью уже не могла удовлетворять специалистов. Даже среди заболевших после родов не все кормили грудью. Кроме того, галакторея встречалась у нерожавших, девственниц, после прерывания беременности в ранние сроки. В 1953г. Argonz и del Сastillo первыми высказали предположение о том, что у больных галактореей и аменореей вырабатывается избыток особого гормона, позднее идентифицированного как пролактин, который реципрокно ингибирует секрецию гонадотропинов. Допускалось, что избыток пролактина связан с дефицитом эстрогенов. Однако, A.Forbes и F.Albright, обнаружив у больных галактореей и аменореей аденомы гипофиза, предположили, что именно они являются источником избыточной секреции пролактина, в чем и заключается причина болезни. Возникла концепция, согласно которой в подавляющем большинстве случаев галактореи и аменореи предполагалось наличие опухоли гипоталамо-гипофизарной системы. В начале болезни эта опухоль настолько мала, что не определяется обычными клиническими и рентгенологическими данными. И только по мере увеличения размеров ее обнаруживают, устанавливая истинную причину болезни.

Против этой концепции свидетельствовали случаи спонтанных ремиссий галактореи. В последние десятилетия стали известны ятрогенные формы синдрома галактореи-аменореи, развивающиеся на фоне приема различных лекарственных средств. Галакторея и аменорея нередко сочетаются с различными эндокринными заболеваниями: первичным гипотиреозом, акромегалией, синдромом поликистозных яичников и др.

Существовавшие гипотезы развития синдрома галактореи-аменореи:

Причины	Авторы
Избыточная выработка особого гормона	I.Argonz, B.del Castillo, 53г.
Гормонально-неактивная опухоль, гипоталамические нарушения	R.Gumpel, 60г.
Гиперфункция эозинофильных аденоцитов гипофиза с гиперпродукцией пролактина	E.Graber, 61г.
Гиперфункция аденогипофиза как следствие снятия ингибирующего контроля гипоталамуса	E.Grosecsole, 63г.
Гипоталамо-гипофизарная    недостаточность по типу синдрома Шиена	T.Chard, 64г.
Аденомы гипофиза, состоящие из клеток, секретирующих пролактин	M.Herland, 65г.
Увеличение секреции пролактина	M.Canfolld, R.Bates, 65г.
Гипоталамо-гипофизарные нарушения	I.Filipescu, 69г.

В конце 60-х годов была сформулирована гипотеза о том, что галакторею следует рассматривать как необязательный симптом гипоталамо-гипофизарной патологии, наблюдающийся при различных заболеваниях. К этому времени было поколеблено представление о чрезвычайной редкости синдрома галактореи-аменореи. Если в 1961г. в мировой литературе было описано всего 19 случаев этого заболевания, то через 11 лет в обзоре их приводится уже около 200. Это объясняется как совершенствованием методов диагностики, так и ростом заболеваемости преимущественно за счет ятрогенных форм.

Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в развитии этой проблемы. Термин “персистирующая галакторея-аменорея” был заменен на “гиперпролактинемический гипогонадизм”, так как нарушения функции яичников проявляются не только в виде аменореи, а галакторея не является обязательным симптомом заболевания. Видимые успехи достигнуты в изучении пролактина и синтезе средств, ингибирующих его секрецию. Это послужило основой для пересмотра представлений об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении бесплодия при гиперпролактинемии.

П Р О Л А К Т И Н

Пролактин (Прл) был открыт в 1928 году как лактогенная субстанция, присутствующая в экстрактах гипофизов коров. Из гипофиза человека он был выделен лишь в 70-е годы Hwang после открытия радиоиммунного метода определения его концентрации в плазме крови. Длительное время этот гормон считали идентичным гормону роста (соматотропный гормон, СТГ) ввиду схожести структурного строения их молекул (16% аминокислотной последовательности в молекулах этих гормонов идентичны). В некоторых лактотрофах одновременно осуществляется синтез обоих гормонов (55). Имеется предположение, что около 300 млн лет тому назад ген Прл произошел от общего гена-предшественника трех гормонов: пролактина, СТГ и плацентарного лактогена.

Для Прл найден лишь один ген. Вместе с тем известны изоформы, происхождение которых связано с самыми различными посттрансляционными модификациями полипептидной цепи преобладающей формы с молекулярной массой 23 кД. Известны 4 изоформы: "Little", обладающая высокой способностью связываться с рецепторами и высокой биологической активностью, "Big", "Big-Big" и гликозилированная форма. Последняя отличается от доминирующей в гипофизе присоединением олигосахаридной цепи по остатку asp в положении 31 полипептидной цепи и, соответственно, большей молекулярной массой (25 кД) (13). Гликозилирование приводит к значительному снижению биологической активности, причем разные свойства меняются по-разному. Гликозилированный пролактин обладает более высокой лактогенной активностью, пониженной иммунореактивностью и составляет 40-50% от основной формы. Молекулярный полиморфизм Прл позволяет объяснить наличие симптомов гиперсекреции гормона без повышения его уровня, определяемого методом радиоиммунного анализа. Сохранность репродуктивной функции у некоторых женщин с гиперпролактинемией (ГП) обусловлена способностью циркулирующих малоактивных форм гормона ("Big","Big-Big") перестраиваться в иммунологически высокоактивные ("Little") (56).

Пролактин оказывает прямое или опосредованное метаболическое действие практически на все виды тканей. Он обладает способностью повышать в клетках содержание ДНК, РНК, активность фосфатаз, снижать содержание аминокислот в крови, ускорять синтез белка, существенно снижать скорость его деградации, сохранять количество гликогена, уменьшать концентрации глюкозы, лимонной кислоты и лактата в крови и некоторых тканях, понижать потребление кислорода. В целом гормон оказывает выраженное адаптивное действие, повышает устойчивость организма к стрессу приблизительно в 3,7 раза (89).

Гипотетические эффекты Прл (24):

КОЖА:
1). Изменение концентраций электролитов в поте.
2). Увеличение продукции совкалена (предшественника холестерина в сальных железах).
3). Ослабление адренергических воздействий в коже.
4). Нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон.

ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНЫЙ АППАРАТ:
1). Ускорение образования хондроитин-сульфата в костях, увеличение синтеза соматомедина в печени и почках.
2). Уменьшение степени кальцификации костей.
3). Активация синтеза 1,25-оксидевита в почках и усиление всасывания Са2+ в кишечнике.

ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА:
1). Участие в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА:
1). Стимуляция кардиальных 1-рецепторов.
2). В повышенных концентрациях вызывает подъем артериального давления.
3). Аритмогенный эффект.

ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА:
1). Повышение секреции в желудке, проксимальном отделе кишечника, слюнных железах, выделение сока поджелудочной железы.

Прл в большом количестве аккумулируется в почках и печени (6).

ПЕЧЕНЬ:
1). Феминизация обмена стероидных гормонов.

ПОЧКИ:
1). Действие на Прл-зависимые рецепторы - задержка воды.
2). У некоторых млекопитающих уменьшает секрецию Na+, К+, Н2О почками, потенцирует эффекты АДГ, альдостерона.
3). В повышенных концентрациях вызывает задержку азота в организме.
4). Содержание Прл повышено при преэклампсии беременных.
5). При легкой форме синдрома идиопатических отеков и предменструального напряжения эффективен парлодел.

НАДПОЧЕЧНИКИ:
1). Стимуляция синтеза и выделения катехоламинов в кровь.
2). Увеличение в крови концентрации кортикостероидов.
3). Увеличение содержания дегидроэпиандростерон-сульфата, что вызывает гипертрихоз.

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА:
1). Снижение толерантности к глюкозе и увеличение инсулинового индекса.
2). Ингибирование инсулярного аппарата, увеличение скорости липолиза триацилглицеринового депо, активация синтеза жира из углеводов.
3). Стимуляция синтеза белка.
4). Ингибирование аэробного окисления, нормализация активности АТФ-азы, резкое усиление гликолиза, активация ряда ферментов, участвующих в процессах гликолиза.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА:
1). Торможение функции щитовидной железы, нарушение прямой связи между тиреоидными гормонами и обратной связи между тироксином и тиреотропным гормоном.
2). Изменение активности ферментов клеток щитовидной железы и, следовательно, ее гормонообразующей функции при стрессе.
3). Стимуляция секреции кальцитонина.

ЯИЧНИКИ:
1). Увеличение количества рецепторов желтого тела.
2). Уменьшение продукции эстрогенов (Е).
3). Поддержание существования желтых тел и секреции прогестерона (П) - отсюда название "лютеотропный гормон" - у крыс (59).
4). Ингибирование продукции прогестерона при гиперпролактинемии.
5). Прл, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов, тормозит их влияние на стероидогенез и уменьшает чувствительность к ним яичников.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА:
1). Ингибирование высвобождения ЛГ-РГ.
2). Торможение секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и блокада спонтанного пика секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), нарушение соотношения ЛГ/ФСГ.
3). Блокирование положительной обратной связи влияния эстрадиола (Е2) на секрецию ЛГ, усиление отрицательного влияния Е2 на секрецию ФСГ.

МОЛОЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ:
1). При повышенной концентрации Прл оказывает защитное действие на клетки молочной железы, повышает их устойчивость к бласттрансформации при высоком содержании Е2 - провоцирующего фактора развития опухолей.
2). Стимуляция маммогенеза, инициация и поддержание секреции молока.
3). Влияние на состав молока, регуляция синтеза жира в ткани молочной железы. В физиологических дозах действует на ткань молочной железы только тогда, когда она испытывает влияние эстрогенов.

МАТКА:
1). Синтезируясь в плаценте, Прл угнетает децидуальный релаксин и модулирует сократительную активность матки в родах.

АМНИОН:
1). Контроль транспорта воды и ионов через амнион, регуляция объема и состава амниотической жидкости. Установлено снижение концентрации рецепторов Прл у женщин с хроническим идиопатическим многоводием (6).

ПСИХИКА И НЕРВНАЯ СИСТЕМА:
1). Участие в формировании материнского инстинкта.
2). При повышенном содержании Прл может вызывать мигрень.
3). Необходим для формирования долгосрочной памяти.
4). Участие в развитии болезни Альцгеймера, эпилепсии, суицидального поведения, продуктивных психозов, галлюцинаций при шизофрении.
5). Морфиноподобный эффект.

ИММУННАЯ СИСТЕМА:
1). Усиление миграции лейкоцитов, активация фибробластов.

Такая полифункциональность Прл объясняется его эволюционным развитием. Это один из древних гипофизарных гормонов, он обнаруживается даже у амфибий. P. Nicolli предложил называть Прл версатилином (versatil-многосторонний) (24).

Регуляция секреции Прл:

Лактотрофы - клетки, продуцирующие Прл, - составляют около 20% всех клеток аденогипофиза (72,56). Описана Прл-секретирующая способность клеток эндометрия и плаценты, эпителиальных клеток тонкой кишки и раковых клеток легких и почек. Лактотрофы и соматотрофы имеют общий клеточный источник (72). Содержание Прл составляет всего 1/100 от количества СТГ. При относительно большем числе лактотрофов низкие концентрации Прл в гипофизе свидетельствуют о высокой интенсивности использования этого гормона по сравнению с СТГ (72). Существуют два внутриклеточных пула Прл: "быстрый" и "медленный". Секреция Прл происходит в два этапа:

1. Уменьшение уровня гормона в "быстром" пуле и трансформация "медленного".
2. Секреция.

Трансформация - это переход гранул Прл из "медленного" в "быстрый" пул, ближе к клеточной мембране. Базальная секреция осуществляется из быстрого пула.

Синтез Прл на уровне лактотрофов регулируется с помощью Са2+ и цАМФ (13,19). Важнейшую роль в регуляции образования Прл играет дофамин (ДА). Дофамин ингибирует секрецию Прл и подавляет транскрипцию пролактинового гена путем торможения активности аденилатциклазы, уменьшения уровня цАМФ и блокады проникновения Са2+ внутрь клетки (47,19). Основные ДА-ергические нейроны расположены в гипофизотропных областях гипоталамуса и образуют туберо-инфундибулярную дофаминергическую систему - ТИДА-систему. Лактотрофы гипофиза имеют специфические рецепторы для связывания ДА, и введение экзогенного ДА, не способного проникать через гематоэнцефалический барьер, приводит к снижению уровня Прл в крови приблизительно на 78% (19). Таким образом, ДА оказывается нейрогормоном, а не нейротрансмиттером, поскольку он доставляется к клеткам-мишеням кровью (1). ДА действует на этап трансформации медленного пула Прл. Введение экзогенного Прл обезьянам резко увеличивало у них концентрацию ДА в портальной системе гипофиза; стимуляция эндогенной секреции Прл при введении галоперидола - блокатора ДА-рецепторов - также вызывала активацию секреторной активности ДА-ергической системы. Наличие "системы быстрого реагирования" свидетельствует об особой роли Прл как универсального модулятора различных функций в организме человека. В экспериментах на животных перерезка ножки гипофиза вызывает 10-30-кратное повышение уровня Прл как в портальной, так и в периферической крови (56), т.е. имеется тонический ингибирующий контроль секреции Прл.

Другие вещества, уменьшающие содержание Прл в организме,: норадреналин, адреналин, ГАМК, ацетилхолин, гистамин (через Н2-рецепторы), гастрин, нейротензин, брадикинин, вазотоцин (24), гонадолиберин-ассоциированный пептид (47), тироксин, кортикостероиды (56). В литературе часто упоминается о так называемом пролактин-ингибирующем факторе (ПИФ). Им считали ГАМК, вазоинтестинальный пептид (ВИП), неочищенный неидентифицированный гормон эпифиза. Однако большинство ученых считают, что ПИФ - это дофамин.

ГАМК, очевидно, тормозит только стимулированную секрецию Прл. Ее активность в 100 раз ниже, чем дофамина (19).

Тироксин тормозит ответную реакцию Прл на ТРГ (56).

На фоне общего постоянного торможения секреции Прл дофамином возникают вызываемые различными стрессовыми воздействиями пики-выбросы Прл, регулируемые не уменьшением тормозящего влияния ДА, а Прл-рилизингфакторами (71): тиреотропин-рилизинггормон (ТРГ), серотонин, мелатонин, ГАМК, гистамин (через Н1-рецепторы), эндорфины, энкефалины, ВИП, субстанция П, холецистокинин, нейротензин, ангиотензин-II (АТ-II), вазотоцин, гонадотропин-рилизинггормон, гонадотропные гормоны (влияют на лактотрофы паракринно) (24,55,57,72), эстрогены. Все эти факторы находятся в высокой концентрации в срединной эминенции и портальной системе гипофиза (72). Действие их осуществляется независимо от действия ДА.

ТРГ действует через специальные рецепторы в лактотрофах. Он увеличивает накопление цАМФ, ускоряет прохождение Са2+ через клеточную мембрану. ТРГ обладает максимально выраженным стимулирующим эффектом на синтез Прл, хотя тот и менее чувствителен к нему, чем тиреотропный гормон (ТТГ). При ряде физиологических состояний (сосание, сон, ответ на стресс) реакции Прл и ТТГ проявляются независимо друг от друга (56) - разные механизмы стимуляции в тиреотропоцитах и лактотрофах (1). Например, продукт метаболизма ТРГ гистидин-пролин-дикетоперазин тормозит как базальную, так и стимулированную секрецию Прл, при этом секреция ТТГ не изменяется (13). Влияние ТРГ в значительной мере определяется функцией щитовидной железы: в условиях гипотиреоза реакция лактотрофов на ТРГ усилена. ТРГ по-разному влияет на синтез разных форм Прл: увеличивая содержание "Little", не изменяет концентрацию гликозилированной молекулы (15).

АТ-II, аналогично ТРГ, действует на рецепторы лактотрофов, его эффект сильнее, развивается быстрее, но менее продолжителен. Рецепторы очень чувствительны к этому веществу.

Эстрогены могут усиливать реакцию Прл на ТРГ или, прямо действуя на гипофиз, увеличивать активность лактотрофов по секреции Прл. С другой стороны, действуя на гипоталамус, Е снижают активность синтеза ДА, тем самым вновь повышая количество Прл. Во время беременности уровень Прл возрастает в 5-20 раз (19), при плацентарной недостаточности этого не происходит.

Прогестерон, действуя на клетки децидуально измененного эндометрия, может повышать секрецию ими Прл в амниотическую жидкость. Этот эффект проявляется только после длительной экспозиции Е (71).

Тестостерон может активировать секрецию Прл, метаболизируясь в Е. Неароматизированные андрогены, в частности, дигидротестостерон, не влияют на секрецию Прл.

Известно, что эндогенные опиоиды участвуют в регуляции циклической деятельности яичников (77). Секрецию и выделение Прл они индуцируют через уменьшение cинтеза ДА и его выделения ТИДА (13). Этот эффект предотвращается предварительным введением предшественников и агонистов ДА. Антагонист опиоидов налоксон блокирует их действие и уменьшает базальный уровень Прл (13). Эндорфины также снижают секрецию ЛГ, а налоксон резко повышает секрецию ЛГ-РГ. По данным Yen 85 г., налоксон не только не снижает, но и увеличивает уровень Прл в плазме, что сочетается с повышением ЛГ и зависит от концентраций Е2 и П. Очевидно, эта парадоксальная реакция Прл связана с пульсирующим выделением ЛГ-РГ, также увеличивающим секрецию Прл (13).

Экзогенный ЛГ-РГ и высокая пульсация эндогенного ЛГ-РГ приводят к пикам-выбросам Прл синхронно с пульсом ЛГ (72).

Подобно инсулину, гонадотропинам и ряду других белковых гормонов, Прл регулирует количество собственных рецепторов в периферических тканях - самостимуляция рецепторов при повышении уровня Прл (6).

Следует отметить, что в регуляции секреции Прл отсутствует отрицательный механизм обратной связи, исходящий из органов-мишеней. Ведущая физиологическая роль в обеспечении нормальной секреции гормона принадлежит короткому механизму обратной связи, существующей между гипофизом и гипоталамусом (57).

Биоритмы пролактина(24)

Прл в гипофизе плода впервые обнаруживается между 10 и 14 неделями внутриутробного развития. Лактотрофы выделяются только с 18 недели. До середины беременности уровень гормона в гипофизе существенно не изменяется. Повышение концентрации Прл в крови плода начинается во II триместре беременности, достигая максимума к концу ее. В течение первой половины беременности эмбриональные лактотрофы практически не чувствительны к действию экзогенного ТРГ. После 16 недели экстракты гипоталамуса эмбриона оказывают выраженный ингибирующий эффект на секрецию Прл гомологичным гипофизом in vitro. У 5 анэнцефалов уровень Прл в крови был сравним с таковым у нормальных детей, а 2 из них реагировали адекватно на введение ТРГ, т.е. Прл-секретирующая функция гипофиза у эмбриона автономна, не зависит от гипоталамических влияний. Развитие реактивности этой функции на ТРГ во второй половине беременности протекает параллельно с повышением концентрации эстрогенов в крови эмбрионов. Поскольку Прл через плаценту практически не проникает, предполагают, что активация Прл-секретирующей функции гипофиза во второй половине беременности инициируется повышением уровня Е - начало функционирования механизма положительной обратной связи во взаимоотношениях Прл и Е.

Гипоталамический контроль - ДА-система - отсутствует до рождения, т.к. уровень Прл в крови анэнцефалов аналогичен таковому у нормальных новорожденных.

Другое объяснение: высокий уровень эстрогенов в течение беременности стимулирует секрецию Прл эмбриональным гипофизом и вместе с тем делает его рефрактерным к действию Прл-ингибирующих факторов гипоталамуса, или действие Прл-ингибирующих факторов может маскироваться стимулирующим эффектом эстрогенов. И только после рождения, когда происходит резкое падение уровня Е в крови, наступает активизация Прл-ингибирующей функции гипоталамуса: вторая половина беременности характеризуется высокой концентрацией ДА в крови, эмбриональный гипофиз in vitro реагирует на введение в среду ДА достоверным снижением секреции Прл, однако уровень Прл растет, что говорит о незрелости гипоталамического контроля.

В первые три дня жизни концентрация Прл больше 200-300 нг/мл. Затем она падает до 100 нг/мл и остается такой до 4х- недельного возраста. Потом опять снижается и с 3 по 12 месяц после рождения составляет 10 нг/мл. С 2 до 12 лет концентрация Прл колеблется в пределах 10-15 нг/мл (как у взрослых).

В позднем пубертате у женщин проиходит заметное повышение содержания Прл, и этот период совпадает с увеличением продукции эстрогенов. У мужчин не обнаруживается выраженной динамики продукции Прл в зависимости от стадии полового созревания. После пубертата концентрация Прл в плазме у женщин в два раза выше, чем у мужчин. С возрастом среднесуточное содержание Прл у женщин снижается, а у мужчин не изменяется.

Циркадианный ритм секреции Прл выявлен в препубертате. К циркадианным относятся среднечастотные биоритмы с периодом 20-28 часов.

Ночью и у женщин, и у мужчин наблюдается пик секреции Прл. Ни по времени, ни по продолжительности этот пик не соответствует таковому СТГ. Обычно максимум секреции наблюдается через 2-3 часа после засыпания (13,72). По другим данным, максимум достигается через 10-60 минут после засыпания (56). Было установлено, что дневной сон также связан с повышением содержания Прл. При "перевернутых" соотношениях "cон-бодрствование" максимума концентрация Прл достигает через 10-68 минут после засыпания. Таким образом, именно сон, а не время суток является основной детерминантой повышения уровня Прл. Низкий уровень Прл соответствует REM-фазе, а конец этой фазы сопровождается подъемом концентрации Прл. Ночной пик достигает 50% от дневной концентрации гормона.

Прл удерживается на максимуме весь период сна. В первый час бодрствования содержание Прл падает до базального уровня дневного периода.

Cодержание Прл в % к суточной концентрации

часы

Возрастных и половых отличий в циркадианном ритме секреции Прл не обнаружено. Имеются существенные различия между ритмами Прл и СТГ.

С возрастом циркадианный ритм Прл у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется. Утрата ритма выявляется и у детей с гипопитуитаризмом. О тоническом характере секреции свидетельствует тот факт, что у этих детей средние концентрации Прл ночью и днем одинаковы.

На ритм оказывает влияние стресс, у женщин - кормление, гипогликемия, колебания гормонов эндокринных желез, существенные изменения массы тела, прием психотропных препаратов.

В течение всего менструального цикла уровень Прл существенно не меняется (24). По другим данным (3), содержание гормона имеет тенденцию к повышению в лютеиновую фазу цикла с 14 до 20 часов, и максимум его обнаруживается за день или в день овуляторного пика ЛГ.

Во время беременности из-за усиления синтеза Е происходит рост уровня Прл. К моменту родов его количество возрастает в 7-10 раз. Размеры гипофиза увеличиваются на 75% за счет гиперплазии и гипертрофии лактотрофов - образуются так называемые "клетки беременности", обладающие высокой секреторной активностью. По данным других авторов, при беременности увеличивается только объем лактотрофов, в отличие от аденом гипофиза, когда растет одновременно и их число. Сохраняются все физиологические колебания уровня гормона, нормальный ДА-механизм регуляции. В противоположность этому, в конце беременности и в родах на концентрацию Прл уже не оказывают влияния родовой и хирургический стресс, анестезия - происходит перестройка нейроэндокринной регуляции секреции гормона в поздние сроки беременности (56). В родах возникает резкое повышение секреции Прл как гормона, реагирующего на стрессорные воздействия. Уровень секреции Прл во время родов значительно превышает таковой как при беременности, так и в дальнейшем при лактации (35). Полагают, что первая беременность и роды вызывают в последующем длительную депрессию (не менее 12-13 лет) секреции Прл, т.к. у рожавших отмечено снижение его базального уровня (13).

Регуляция процессов лактогенеза зависит от уровня Е, синергически взаимодействующих с кортизолом, СТГ и Прл. Развитие альвеолярного аппарата молочной железы регулируется Е, П и Прл, а синтез белковых компонентов молока и липидов - частично Прл, а также инсулином и кортизолом. Во время беременности лактогенез минимален, т.к. высокие концентрации Е и П, стимулирующие рост молочных желез, блокируют в них рецепторы к Прл. Резкое падение уровней этих гормонов после родов приводит к увеличению числа пролактиновых рецепторов. Лактация устанавливается сразу после родов, когда число рецепторов в железистой ткани достигает максимума.

В период лактации базальный уровень Прл повышается несущественно, а к 3-4 неделе после родов снижается до верхней границы нормы. Лактация регулируется периодическими выбросами Прл во время сосания. Секреция Прл достигает максимума к 30 минуте после начала сосания. После 70-80 дней кормления акт сосания уже не вызывает столь значительного повышения уровня гормона (57). Характер лактации зависит не столько от длительности кормления, сколько от его частоты (56,35). Длительное существование послеродового гипогонадизма в течение периода лактации обусловлено подавлением продукции ЛГ-РГ эндогенными опиоидными пептидами посредством эпизодической гиперпролактинемии (57).

Г И П Е Р П Р О Л А К Т И Н Е М И Я

Нормальное содержание Прл в плазме крови у женщин составляет 240-300 мМЕ/л (73,35) (2-15 мкг/л (57)).

Физиологические состояния, сопровождающиеся подъемом уровня Прл (56):

Сон. Причина повышения концентрации Прл - установленный нейроэндокринный биоритм.

Прием пищи. Белковая пища, принятая в середине дня, содержит нейротрансмиттеры, оказывающие влияние на биосинтез катехоламинов и серотонина, участвующих в регуляции секреции Прл.

Физическая нагрузка. Механизмы повышения уровня Прл неизвестны.

Стресс. Транзиторная гиперпролактинемия (ГП) в 10% случаев является следствием различных стрессовых ситуаций. При стрессе происходит выброс серотонина, который оказывает ингибирующее влияние на активность ТИДА-системы гипоталамуса (35,93).

Половое сношение. Происходит значительное увеличение уровня Прл, связанное со стимуляцией сосков молочных желез и оргазмом.

Менструальный цикл. По данным отдельных авторов растет концентрация Прл в позднюю фолликулиновую и лютеиновую фазы (56).

Беременность. Прл повышается с ранних сроков до момента родов.

Послеродовый периодГ. 3-4 недели после родов концентрация остается повышенной.

Кормление. В ответ на раздражение сосков происходит однократный выброс Прл.

В крови плода к концу беременности содержание Прл выше, чем у матери. В амнионе уровень гормона в 5-10 раз выше, чем в плазме матери. Первые 2-3 недели неонатального периода концентрация Прл остается высокой.

Патологическая ГП развивается в результате органических или функциональных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз.

Классификация ГП (56):

1. Первичные формы (интракраниальные).
   1. Опухоли гипофиза.
      1. Макро- и микропролактиномы.
      2. С избытком секреции других гормонов (СТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ).
   2. Любой процесс, нарушающий транспорт ДА по аксонам к портальным сосудам или прерывающий его ток по капиллярам. Диагностируемая патология гипоталамо-гипофизарной области.
      1. Объемно-деструктивные и воспалительно-инфильтративные заболевания гипоталамуса (глиома, краниофарингиома, базальный менингит, арахноидит, туберкулез, саркоидоз, гистиоцитоз Х, сосудистая патология, последствия травм и нейрохирургических операций, лимфоидный гипофизит).
      2. Перерыв стебля гипофиза вследствие травмы, опухоли или нейрохирургического вмешательства.
      3. Синдром "пустого" турецкого седла.
   3. Хроническая внутричерепная гипертензия (50).
2. Вторичные формы (висцеральные).
   1. Эндокринопатии.
      1. Первичный гипотиреоз (синдром Van Wyk-Ross-Hennes - синдром вторичной ГП, обусловленной повышением уровня ТРГ) (78).
      2. Заболевания надпочечников (болезнь Аддисона, врожденная дисфункция коры, болезнь Иценко-Кушинга).
      3. Первичный гипогонадизм (у мужчин).
      4. Патология яичников (болезнь Штейна-Левенталя, Е-продуцирующие опухоли).
   2. Нейрогенная ГП.
   3. Эктопическая продукция Прл (карцинома бронхов, гипернефрома, рак молочной железы).
   4. Хроническая почечная недостаточность (вызывает ГП в 20-30% случаев. Уремия изменяет рецепторную активность лактотрофов).
   5. Повреждение внутриматочных рецепторов при частых выскабливаниях или после ручного обследования стенок послеродовой матки. Однако имеются данные о том, что прерывание беременности с помощью простагландинов чаще вызывает ГП, чем инструментальный аборт (13).
   6. Ранение, операция или травма грудной клетки в области молочных желез (78).
3. Фармакологическая ГП (психотропные, седативные, наркотические препараты, метоклопрамид (церукал), эстрогены, простагландины уменьшают активность ТИДА-системы).
4. Идиопатическая (функциональная) ГП.

Первичные формы ГП являются результатом нарушения тонического ДА-ергического контроля секреции Прл (87). Неизвестно, локализуется ли первичный дефект на уровне гипофиза и связан непосредственно с рецепторами лактотрофов (частичная или полная рефрактерность лактотрофов) или первичным является нарушение функции ТИДА гипоталамуса, но в любом случае нарушается функционирование обратной короткой связи лактотрофы - ДА (56). При ослаблении ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию Прл развивается гиперплазия лактотрофов, что приводит к формированию пролактином. При опухолях гипофиза увеличивается не только объем, как при беременности, но и количество лактотрофов. Таким образом, гиперплазия лактотрофов, микропролактинома и макропролактинома (диаметр больше 10 мм) представляют собой стадии одного процесса (87,79,35). Фактором, вызывающим прогрессирование гиперпластического процесса и переход его в аденоматозный, является хроническое стрессорное воздействие, повышающее уровень Прл. Установлено, что у больных с ГП резистентность лактотрофов усугубляется по мере увеличения их секреторной активности (86). Однако возможна и длительная персистенция гиперплазии или микропролактиномы, не трансформирующейся в макропролактиному (87).

Существует также гипотеза первично гипофизарного органического поражения -автономно развивающейся опухоли (аденомы гипофиза), не выявляемой на ранних стадиях обычными методами. При этом избыточный синтез Прл вызывает продукцию излишков ДА нейронами ТИДА.

Аргументы в пользу автономности аденом: полное выздоровление после их удаления или восстановление нарушенных реакций на введение фармакологических агентов (24), различия в исходных уровнях тропных гормонов, находящихся под ДА-контролем, и их реакциях на ряд функциональных тестов (50).

В пользу гипоталамического генеза говорят признаки гиперплазии лактотрофов в ткани, окружающей аденому, наличие аденоматоза в гипофизах больных первичным гиперпролактинамическим гипогонадизмом (24), результаты некоторых функциональных проб (50).

Таким образом, пролактинома может возникнуть у больных вследствие мутагенного процесса, приводящего к дефекту в нейронах, секретирующих ДА. Стрессорные факторы, воздействующие на уровень рилизинг-гормона, состояние опиатной системы, ДА-, норадренергической, серотонинергической систем гипоталамуса, оказывают существенное влияние на реализацию этого дефекта. Под влиянием половых стероидов (естественных митогенов) могут ускоряться процессы, приводящие к гиперплазии и аденоматозу (24).

Пролактиномы чаще всего возникают в латеральных частях передней доли гипофиза, где в норме находится большая часть лактотрофов, наблюдается интенсивное кровообращение и в два раза меньше концентрация ДА, чем в портальных сосудах центра аденогипофиза (56).

Отмеченная выше резистентность лактотрофов при аденомах гипофиза отличает эти состояния от физиологической ГП, при которой сохраняется нормальная регуляция секреции Прл.

Причины бесплодия при ГП:

Повышенный уровень Прл сочетается с повышенным уровнем ДА, который подавляет выброс ЛГ-РГ. Кроме того, ДА увеличивает число рецепторов Е2 в гипофизе, активирует их, транспортирует Е2 из крови в клетки аденогипофиза (5).

Высокий уровень Прл подавляет секрецию гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду секреторных пульсовых волн, снижает базальный уровень. Однако, у больных с отсутствием овуляции при повышении концентрации Прл сохраняется нормальный уровень ФСГ и ЛГ, т.е., Прл скорее блокирует действие гонадотропинов на яичники, чем тормозит синтез или выход их из гипофиза (67).

Повышенный уровень Прл в фолликулярной жидкости угнетает фолликулогенез (96,14), блокирует рецепторы к ЛГ в яичниках, снижает синтез П (96).

При ГП повышается уровень b-эндорфина. После лечения парлоделом восстановление овуляторного цикла происходит только при условии снижения концентрации b-эндорфина, что подтверждает патогенетическое значение нарушения опиоидного контроля при ГП гипогонадизме (77).

Таким образом, тормозящее влияние высоких концентраций Прл выражается на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводя к состоянию, известному под термином “гиперпролактинемический гипогонадизм” (50).

Клинические проявления ГП:

Изменения функции яичников, которые могут проявиться в виде ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), нерегулярных менструаций, олиго-опсоменореи, аменореи. При сочетании с первичным гипотиреозом может быть полименорея. Снижается либидо, причиной этого, кроме гипоталамических нарушений, может являться снижение продукции яичниковых андрогенов. В анамнезе больных с ГП - выкидыши на ранних сроках беременности. Конечным этапом развития ГП гипогонадизма является бесплодие.

Признаками макроаденомы гипофиза являются неврологические симптомы - головная боль, головокружение, снижение остроты зрения и сужение полей зрения на белые и цветные метки.

Галакторея - по данным разных авторов, встречается у 20-80,7% женщин с ГП (87,56). Даже при выраженной гиперпролактинемии и наличии аденомы гипофиза галакторея может отсутствовать. С другой стороны, она может выявляться и при нормальном уровне Прл в крови. Последнее может объясняться преобладанием биологически активных, но неиммуногенных форм гормона, не определяемых радиоиммунным методом. Однако чаще всего галакторея у пациенток с бесплодием, нормопролактинемий и нормальным ритмом менструаций не связана с нарушениями репродуктивной функции, а представляется самостоятельным состоянием, не требующим гомональной коррекции агонистами дофамина (35).

Отделяемое из молочных желез можно считать патологическим, если оно выявляется спустя 3 года после беременности или у небеременной женщины, особенно если при этом имеется нарушение менструальной функции (50).

Степени галактореи: (62)

I ст. - единичные капли при пальпации.
 
II cт. - обильные капли или струйное выделение при пальпации.
 
III ст. - спонтанное отделение молозива.

Среди эндокринно-обменно-вегетативных нарушений наиболее часто встречаются ожирение по женскому типу (хотя классическое описание Chiary подчеркивало истощение - “молочная сухотка”), умеренный гирсутизм, тенденция к брадикардии и гипотонии, кальциурия и остеопороз, причем, доказано самостоятельное значение ГП в генезе последнего, независимо от уровня Е2 в крови (76).

При обследовании гинекологических больных подозрение на наличие ГП гипогонадизма вызывают следующие сочетания признаков (31):

1. Аменорея с галактореей.
2. Аменорея с выраженной эстрогенной недостаточностью в сочетании с гиперплазией молочных желез.
3. Незначительно выраженные признаки расширения турецкого седла у больных с аменореей.
4. Внезапное прекращение менструаций у женщин молодого возраста, имевших нормальный менструальный цикл, без выпадения функции яичников (отсутствие “приливов”).
5. Непродолжительная аменорея с резко выраженной гипоплазией матки и эстрогенной недостаточностью, слабая пигментация ареолы при достаточном развитии молочных желез.
6. Удлиненный менструальный цикл у женщин с достаточным развитием молочных желез, с признаками гипоплазии матки.
7. Появление галактореи после применения прогестинов или отсутствие менструальноподобной реакции на прогестины (синдром гиперторможения).

1. Галакторея, олиго- или аменорея и опухоль гипофиза.
2. Функциональная ГП (с/без галактореи, олиго-, аменорея или регулярный менструальный цикл).
3. Послеродовая галакторея-аменорея (синдром Chiary-Frommel).
4. Галакторея, аменорея, первичный гипотиреоз. Дополнительные признаки: слабость, утомляемость, замедленные психические реакции, зябкость, запоры, сонливость, сухость кожи. При развитии первичного гипотиреоза в допубертате у девочек возникает синдром Ван Вика-Громбаха (преждевременное половое созревание, галакторея, менометроррагия).

Диагностика различных форм ГП.

Особенности клинической картины. При ГП, связанной с опухолью гипофиза, преобладают жалобы на нарушения репродуктивной функции, галакторею, а при идиопатической ГП доминируют вегетативные расстройства, симптомы нейроциркуляторной дистонии.

Частота встречаемости отдельных клинических признаков
при различных формах ГП:

Формы ГП Признаки	Идиопатическ. ГП ([Прл]<75 мкмоль/л)	Идиопатическ. ГП ([Прл]>75 мкмоль/л)	Микроаденома	Макроаденома
Галакторея	93,3%	94,7%	100,0%	95,5%
Аменорея	25,0%	42,1%	83,0%	91,0%
Нарушения менструальн. цикла	51,7%	42,1%	17,0%	9,0%
Бесплодие	30,0%	47,7%	71,0%	76,1%
Ожирение	36,7%	31,6%	44,0%	40,3%
Головная боль	50,0%	36,7%	36,0%	53,7%
Сексуальные расстройства	11,2%	20,8%	17,0%	23,9%
Слабость	21,6%	26,3%	20,0%	29,9%
Кардиалгии	18,3%	5,3%	14,0%	13,4%
Отечность	9,6%	0,0%	8,0%	11,9%
Головокру- жения	14,4%	5,2%	3,0%	20,9%
Нарушения зрения	1,6%	10,4%	0,0%	19,4%
Гирсутизм	20,0%	21,0%	20,0%	9,0%
Алопеция	6,4%	0,0%	3,0%	7,5%
Повышение АД	20,0%	15,8%	4,0%	10,0%
Диспепсия	20,0%	5,3%	5,0%	0,0%

Подтверждение наличия ГП путем определения уровня сывороточного Прл и его суточного ритма. Нормальный уровень гормона у здоровых женщин 8,0+4,9 мкг/л (240-300 мМЕ/л) (24). Пролактинемия выше 200 мкг/л (2000 мМЕ/л) достоверно указывает на наличие пролактиномы (58). При значениях концентрации Прл<100-150 мкг/л рекомендуется динамическое ее определение. Транзиторное повышение уровня гормона нехарактерно для пролактиномы (50). Ночной пик секреции Прл при опухоли гипофиза, а также при некоторых опухолях гипоталамуса (краниофарингиома, глиома) отсутствует или слабо выражен. Повторное определение уровня Прл 100 мкг/л и более при нормальной картине турецкого седла - диагностический признак микропролактиномы (24). Женщины с длительностью ГП более 10 лет являются группой риска возникновения аденомы гипофиза даже при отсутствии клинических и рентгенографических признаков (33). Для установления истинной частоты ГП необходимо 3х-кратное измерение уровня гормона ввиду стрессозависимого характера его продукции. По данным некоторых авторов при однократном определении концентрации Прл ГП выявлена у 34,6% обследованных, а при 3х-кратном измерении - только у 17,3% (96).

Исключение симптоматических форм ГП. Определение функционального состояния щитовидной железы, исключение синдрома Штейна-Левенталя, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний.

Уточнение состояния турецкого седла. Краниография, компьютерная томография, политомография турецкого седла, магнитно-резонансная томография головы, пневмоэнцефалография, каротидная ангиография. Ранние рентгенологические симптомы: локальный или тотальный остеопороз стенок турецкого седла, двухконтурность дна, неровность участка внутреннего контура его костной стенки при неизмененной структуре костей свода черепа. При микроаденомах сагиттальный размер турецкого седла составляет 12-15 мм, вертикальный - 10-12 мм, при макроаденомах, соответственно, 15-17 и 12-14 мм (13). Диагностическая ценность симптома увеличенного турецкого седла - 85%. “Пустое” турецкое седло (ПТС) определяется при помощи пневмоэнцефалографии. Словосочетание предложил C.Busch в 1951г, который изучал аутопсийный материал умерших от болезней, не связанных с патологией гипофиза. Им были обнаружены комбинации почти полного отсутствия диафрагмы турецкого седла с распластыванием гипофиза в виде тонкого слоя ткани на его дне. Причинами первичного ПТС являются недостаточность диафрагмы седла, повышение давления спинномозговой жидкости или увеличение размеров гипофиза и нарушение объемных соотношений между ним и турецким седлом. Вторичное же ПТС является следствием арахноидальных кист, инфарктов, некрозов гумм и гранулем гипофиза, хирургического или лучевого удаления опухолей. ПТС в популяции встречается в 5,5% (по данным аутопсий (56)). Рентгенографическая диагностика аденом гипофиза практически у каждой третьей больной дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты (56).

Осмотр глазного дна и цветная периметрия. Отсутствие жалоб не исключает факта сужения полей зрения. Обязательные исследования при подозрении на макропролактиному.

Определение концентраций некоторых гормонов.

При неопухолевой форме содержание гонадотропных гормонов в сыворотке несколько снижено или нормально, достоверное снижение уровня гонадотропинов выявлено у больных с аденомами гипофиза. Периодические подъемы уровня ЛГ в крови больных с пролактиномами, адекватные по своей интенсивности периовуляторному пику ЛГ у здоровых, позволяют думать, что гипоталамо-гипофизарные структуры, ответственные за циклическую секрецию гонадотропинов, сохранены (34).

При аденоме гипофиза и сочетании ее с первичным гипотиреозом содержание СТГ снижено, его суточный ритм и реакция на гипергликемию извращены, при неопухолевой ГП на фоне общего снижения секреции гормона роста отмечается сохранение его циркадной ритмики и слабо выраженная реакция на нагрузку глюкозой (20).

У больных с пролактиномами наблюдается повышение базального уровня кортизола без изменения его суточного ритма, а его реакция на нагрузку глюкозой извращена. У большинства больных без аденомы гипофиза базальная и суточная секреция кортизола оказывается нормальной, а реакция на гипергликемию сниженной.

У большинства больных ГП наблюдаются изменения в секреции иммунореактивного инсулина, которые могут проявляться снижением или повышением его базальной секреции и аналогичными изменениями реакции этого гормона на нагрузку глюкозой, что характерно для преддиабетического состояния (20). Изменения в секреции иммунореактивного инсулина, как и гормона роста, и кортизола, зависят не столько от интенсивности гиперпролактинемии, сколько от наличия или отсутствия пролактиномы, что может использоваться как дополнительный критерий диагностики.

При первичном гипотиреозе в сочетании с аменореей и галактореей выявляется достоверное снижение уровня общего Т₃, Т₄, повышение уровня ТТГ.

Имеется повышение уровня надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерон и андростенолон) при нормальной или сниженной продукции яичниковых андрогенов. Отсутствие коррелятивной связи между уровнем Прл и содержанием надпочечниковых андрогенов свидетельствует о том, что при ГП продукция последних находится под бoльшим влиянием АКТГ, чем Прл (98). Гиперандрогения при ГП в основном обуславливается наличием поликистозно-измененных яичников (56).

Диагностические пробы.

Проба с тиролиберином. Внутривенно вводится 200-500 мкг тиролиберина. У здоровой женщины уровень Прл повышается вдвое, нормализация происходит через 15 минут. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза происходит небольшое повышение концентрации Прл, при опухоли гипофиза концентрация гормона не меняется. Диагностическая ценность пробы невелика.

Проба с метоклопрамидом (антагонист ДА). Внутривенно вводится 10 мг метоклопрамида (МКП). У здоровой женщины через 1-2 часа концентрация Прл увеличивается в 7-10 раз. При пролактиноме уровень практически не меняется, при функциональной ГП реакция ослаблена.

Проба с парлоделом. Рецепторный антагонист ДА, действует на уровне гипофизарных лактотрофов, уменьшает секрецию Прл. Утром натощак принимается 2,5-5 мг парлодела, через 2-4 часа концентрация Прл резко снижается. При опухоли гипофиза реакция отсутствует, при функциональной ГП - ослаблена.

У женщин с пролактиномами изменение уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение ЛГ-РГ и реакция ТТГ на тиролиберин указывает на интактность гонадотрофов, тиреотрофов и портальной системы гипофиза (85).

Определение состояния различных органов и систем на фоне хронической ГП. Определение уровня гонадотропинов, эстрогенов, дегидроэпиандростерон-сульфата, изучение состояния углеводного и жирового обмена, костной системы, исследование структуры яичников, состояния эндометрия и молочных желез (3).

По данным рентгенографических исследований и результатам пробы с тиролиберином, пролактинсекретирующие аденомы имеются у 82,2% и не исключены у остальных женщин с гиперпролактинемической аменореей (85).

Лечение.

Вероятность спонтанной ремиссии при микропролактиномах составляет 3,9%, при макропролактиномах - 2,9%. Выбор метода терапии зависит от причины ГП.

Лечение аденомы гипофиза.

Хирургическое. Транссфеноидальным доступом - селективное удаление. Подфронтальный доступ используется при супраселлярном росте, особенно в случаях разрастания аденомы в направлении височной области. Риносептальный доступ используется при сдавлении опухолью зрительного перекреста. Под хирургическим выздоровлением понимают нормализацию уровня Прл в течение 2 часов после операции и появление овуляции в последующие 40 дней (13). Хирургическое выздоровление наступает в 90%, если уровень Прл до операции был менее 1000 мМЕ/л, и в 13%, если он был более 2000 мМЕ/л, а также в 54%, если пролактинома возникла в послеродовом периоде или после прекращения приема оральных контрацептивов. Частота наступления беременности после операции составляет около 40%.

Показания к хирургическому методу:

1. Апоплексия гипофиза.
2. Супра- и интраселлярные макроаденомы больших размеров, вызывающие сдавление соседних органов.
3. Микроаденомы - для раннего восстановления импульсной секреции ЛГ-РГ. Однако, при микроаденомах не всегда достигается клинический эффект из-за гиперплазии лактотрофов, оставшихся в гипофизе.

Радиотерапия. Резервный метод из-за относительно низкой чувствительности пролактином, применяется при неудаче нейрохирургического вмешательства, быстром росте опухоли, появлении клиники недостаточности передней доли гипофиза. Используется имплантация Y90, телегамматерапия, дистантное облучение рентгеновскими лучами, “пучок протонов”. Эффективность лучевой терапии, как правило, снижается с каждым последующим курсом, причем, в 3,5% случаев отмечаются поздние некрозы ткани головного мозга, приводящие к гипопитуитаризму (57).

Медикаментозная терапия. Парлодел (бромокриптин, СВ-154) - полусинтетический алкалоид спорыньи, агонист гипоталамических и гипофизарных ДА (преимущественно D2-) рецепторов. Восстанавливает циклическую секрецию гонадотропинов, нормализует их гипофизарный дефект и реакцию на ЛГ-РГ, уменьшает число эстрогеновых рецепторов в гипофизе, способствует нормализации эндогенной секреции ЛГ-РГ. Оказывает выраженное антипролиферативное влияние в результате воздействия на генетический аппарат лактотрофов, следовательно, является препаратом выбора при Прл-секретирующих аденомах гипофиза, при которых он не только восстанавливает менструальную и репродуктивную функции, но и устраняет существующую органическую патологию. Количество гиперплазированных лактотрофов под влиянием препарата не меняется, уменьшается их объем за счет цитоплазмы, снижается пролактин-секретирующая способность (57). Это состояние обратимо, что также доказывает отсутствие некроза лактотрофов (17). Лечение бромокриптином должно предшествовать оперативному вмешательству с дальнейшим облучением. При удалении пролактином транссфеноидальным путем без терапии парлоделом гиперпролактинемия сохраняется и купируется только парлоделом. Только отсутствие эффекта от применения парлодела в высоких дозах на протяжении 8-10 месяцев является показанием к хирургическому лечению (79). Парлодел назначается, если после хирургического лечения и радиотерапии не восстанавливаются уровень Прл и репродуктивная функция.

Назначается непрерывно по 1,25 мг 1-3 раза в день во время еды. Далее разовая доза повышается до 2,5 мг и выше у рефрактерных больных. Максимальная суточная доза - 10-12,5 мг. Овуляция наступает на 4-8 неделе лечения. Учитывая антимитотический эффект препарата, у пациенток с аденомами гипофиза терапия парлоделом должна проводиться не менее 12 месяцев. При раннем восстановлении овуляции необходимо рекомендовать контрацепцию (57). Периодически (на 3-4 месяца после 12-16 месяцев лечения) необходимы перерывы в приеме с контролем уровня Прл (87). Восстановление фертильности происходит у 87% больных с микро- и у 73% с макроаденомами (по другим данным - у 45-60% (64)). После отмены парлодела клиническая ремиссия длительностью более 1 года наступает у 12% больных с микро- и у 17,5% с макропролактиномами. Максимальная длительность ремиссии отмечена у пациенток с макропролактиномами, родивших в результате лечения парлоделом (50).

Кроме восстановления репродуктивной функции парлодел нормализует и обменно-вегетативные нарушения: у большинства пациенток снижается вес, реже беспокоят головные боли, восстанавливается либидо, улучшается эмоциональный фон, нормализуется рост волос. Переносимость препарата сравнительно хорошая.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, запоры, заложенность носа, головная боль, головокружение, артериальная гипотензия. Абортивное действие препарат не оказывает, беременность после лечения протекает нормально. Отклонения в развитии детей, рожденных вылеченными от ГП гипогонадизма матерями, встречаются не чаще, чем в популяции (87).

Противопоказания к приему парлодела: хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, противопоказания к беременности (72).

В клинике используются и другие агонисты ДА (лисурид, лисенил, перголид) и серотонина (метерголин, дезерил, перитол). Эффективность их ниже, т.к. имеется непереносимость высоких доз этих препаратов. Показанием к их применению может служить относительно невысокое содержание Прл и отсутствие или снижение его выброса на ТРГ (32).

В связи с относительно низкой селективностью по отношению к D₂-дофаминовым рецепторам у ряда больных (6-15%) на фоне приема бромокриптина не удается добиться клинического эффекта. Это связано с непереносимостью больными тех доз препарата, которые требовались для подавления секреции Прл. Кроме того, 1-6% пациенток вынуждены прерывать лечение из-за индивидуальной повышенной чувствительности к препарату. К числу недостатков бромокриптина следует отнести необходимость регулярного приема относительно высоких доз несколько раз в день (51).

К последним достижениям в области медикаментозного лечения ГП относят внедрение в практику квинаголида (Норпролак, "Sandoz") - длительно действующего, не эргот-содержащего дофаминомиметика, относящегося к классу октабензохинолинов. В отличие от других агонистов дофамина квинаголид является селективным D₂-миметиком. В результате заметно снижается по сравнению с бромокриптином частота и выраженность таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, головная боль, заложенность носа, тошнота и рвота, вызванных взаимодействием препарата с другими типами рецепторов ЦНС и сосудов: D₁-дофаминергическими, серотонинергическими и a₁-адренергическими.

Препарат быстро и практически полностью всасывается в кишечнике, что ведет к снижению частоты диспептических расстройств по сравнению с бромокриптином. Биологическая активность квинаголида примерно в 35 раз превышает таковую бромокриптина при пероральном введении. Благодаря этому квинаголид оказывается эффективным примерно у 50% больных, резистентных к ранее проводимой терапии (51).

Клинически значимое снижение уровня Прл появляется через два часа после приема квинаголида и достигает максимума в интервале от 4 до 6 часов. Особенность фармакодинамики препарата заключается в том, что образующиеся в результате биотрансформации метаболиты обладают фармакологической активностью основного соединения. Это вместе с длительным периодом полувыведения (11,5 час.) увеличивает продолжительность эффективного действия до 24 часов. Препарат принимается однократно перед сном с небольшим количеством пищи.

Суточная доза препарата - 50-150 мкг/сут. Лечение начинается со "стартовой" терапии небольшими дозами. В течение первых трех дней назначается по 25 мкг/сут, в последующие три дня - по 50 мкг/сут. С седьмого дня суточная доза 75 мкг. Подбор оптимальной дозы проводится индивидуально в рекомендуемых пределах 75-150 мкг/сут. При появлении побочных эффектов снижать дозировку или отменять препарат не следует - большинство побочных эффектов самостоятельно исчезают через 1-3 суток. При их большей выраженности можно принимать периферические антагонисты дофамина (домперидон). Их принимают несколько дней на фоне приема квинаголида, за 1 час до приема последнего (51).

Длительность терапии может составлять от 3-5 месяцев до нескольких лет. Нормализация уровня Прл на фоне приема квинаголида наступает через 2-24 недели от начала терапии. Лечение проводится непрерывно до достижения клинического эффекта. Контроль эффективности проводимой терапии проводится по уровню Прл. Восстановление менструальной функции имеет лишь вспомогательное значение.

Рядом авторов было отмечено отсутствие корреляции между дозой квинаголида или продолжительностью терапии и степенью снижения уровня Прл. Лишь при значительно повышенном уровне Прл (выше 2000 мМЕ/л) иногда требуются более высокие дозы - 300 мкг/сут и выше. В таких случаях суточная доза должна увеличиваться ступенчато на 75 или 159 мкг, но не ранее, чем через 4 недели после предыдущего увеличения дозы (51).

В ходе многочисленных исследований выявлено заметное улучшение самочувствия у пациенток, лечившихся квинаголидом, по сравнению с бромокриптином. Этот эффект не был связан с лучшей переносимостью препарата и, возможно, обусловлен специфическим центральным действием квинаголида на эмоциогенные зоны лимбической системы (51).

При функциональной ГП нарушение репродуктивной функции в 97,6% обусловлено сопутствующими заболеваниями органов малого таза, а именно: наружным генитальным эндометриозом, хроническими воспалительными заболеваниями гениталий, миомой матки, кистами яичников. ГП в 59,2% имеет транзиторный характер, при этом часто сохраняется регулярный менструальный цикл. Терапия этой формы бесплодия должна начинаться с лечения патологии органов малого таза. Лишь при устойчивом повышении уровня Прл или при “чистой форме” функциональной ГП назначается парлодел по 5-7,5 мг в сутки. Через 3-4 недели лактация исчезает или резко снижается у 100%, менструальный цикл восстанавливается, беременность наступает через 1-3 месяца у 64-80% (50,13). По новым данным, при лечении парлоделом “чистой” формы беременность наступает в 100%, всего же восстановление репродуктивной функции происходит у 47,2% пациенток с функциональной ГП, причем, 67,2% женщин для наступления беременности не потребовалась терапия парлоделом (40). После отмены парлодела длительная ремиссия галактореи наступает у 40,9% больных. Эффективность лечения недостаточна при ГП, длящейся более 10 лет. При отсутствии овуляции несмотря на нормализацию уровня Прл дополнительно к парлоделу назначается кломифен по 50-100 мг с 5 по 9 день цикла. Если положительный эффект не достигается, к указаной комбинации добавляют хорионический гонадотропин по 1500-3000 ЕД на 2-4 день повышения базальной температуры (13). Отсутствие беременности является показанием для лапароскопической биопсии яичников (поиск сопутствующих поликистозных яичников) с последующим назначением парлодела непосредственно после операции в течение 6 месяцев непрерывно (56).

Введение ЛГ-РГ в импульсном режиме при ГП приводит к восстановлению овуляции и функции желтого тела в 75% циклов (13). Однако этот факт имеет значение лишь для изучения механизмов гипоталамо-гипофизарных нарушений. Собственно же лечебное применение этого препарата может быть оправдано у пациенток с функциональными нарушениями или при полной регрессии опухоли после адекватной терапии (57).

При ГП, сочетающейся с первичным гипотиреозом, применяется тиреоидин по 0,1 г/сутки, трийодтиронин-гидрохлорид по 20 мкг. Эти препараты блокируют выделение ТРГ, что уменьшает секрецию Прл. В дополнительном лечении блокаторами Прл такие больные, как правило, не нуждаются (49).

Во время медикаментозного лечения ГП необходим контроль за базальной температурой. При увеличении гипертермической фазы более 16 дней необходимо прекратить прием парлодела, чтобы предотвратить воздействие на плод алкалоидов спорыньи. В течение беременности надлежит трижды исследовать состояние полей зрения. При появлении признаков сужения боковых полей показано срочное прерывание беременности, т.к. описаны случаи быстрого роста опухоли и потери зрения (71). По другим данным (56), лактация, беременность и роды не оказывают отрицательного влияния на течение ГП. После повторных беременностей и родов отмечалось достоверное снижение степени ГП и увеличение практически вдвое частоты спонтанного восстановления менструальной и репродуктивной функций (56).

Эффективность лечения парлоделом при ГП зависит от уровня гонадотропинов. Максимальный эффект получен при ГП и низком уровне гонадотропных гормонов - 80,6%; при ГП и низком ФСГ, высоком ЛГ - 56%; при ГП и низком ЛГ, высоком ФСГ - 33,3%. В группе женщин с ГП и высоким содержанием гонадотропинов репродуктивная функция не восстановилась (31).

Результаты медикаментозной терапии ГП:

Форма ГП	Число наблюдений	Хороший результат	Удовлетворит. результат	Неудовлетворит. Результат
Идиопати- ческая	45	38	7	0
Микроаденома	39	24	6	9
Макроаденома	46	22	21	3
Синдром ПТС	3	0	2	1
Всего	133	84	36	13

Хороший результат - прекращение или уменьшение галактореи, восстановление двухфазного цикла и/или беременность.

Удовлетворительный результат - уменьшение или прекращение галактореи, ановуляторные менструальные циклы или НЛФ.

Совместное использование парлодела, кломифена и хорионического гонадотропина позволило восстановить менструальный цикл, несмотря на повышенный уровень Прл у 21 больной в группах с исходно удовлетворительным и неудовлетворительным результатами лечения только парлоделом (53).

Эффективность комплексной поэтапной дифференцированной терапии бесплодия при ГП составляет 79,7%. При функциональной патологии и микроаденомах гипофиза частота восстановления репродуктивной функции практически одинакова, что указывает на то, что консервативное лечение является методом выбора у пациенток с органическим генезом болезни (56).

Динамика ГП в послеродовом периоде зависит от степени регрессивных изменений в лактотрофах гипофиза, происходящих под влиянием терапии агонистами ДА, определяется по уровню Прл. Максимально угрожаемы в плане прогрессирования опухоли пациентки с макроаденомами гипофиза при уровне Прл более 5000 мМЕ/л. Риск прогрессирования опухоли при динамическом наблюдении составляет 6,3%. Диспансеризация женщин с невосстановленной в течение года после родов менструальной функцией и своевременно начатая терапия парлоделом предупреждает рецидив у 89,5% в отдаленные сроки (56).

Таким образом, в настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза, диагностики и лечения бесплодия при гиперпролактинемии, однако в научных сообщениях имеется много противоречивых сведений, некоторые вопросы остаются нерешенными, и в целом проблема требует дальнейшего изучения.

Иллюстрация теоретического материала обзора

Использованы материалы проводимой исследовательской работы "Структура современного бесплодного брака". Вследствие малого числа обработанных данных созданные выборки не обладают количественной репрезентативностью, поэтому результаты нельзя считать достоверными.

Исследовано 250 историй болезни женщин, поступивших в отделение бесплодия ВНИЦ ОЗМиР в период с января по июнь 1990 года с жалобами на бесплодие в супружестве. Концентрация пролактина определялась 34 женщинам (13,60%). Диагноз "гиперпролактинемия" был поставлен 12 (4,80% от общего числа, 35,29% от числа определений уровня пролактина), из них уровень пролактина более 2000 мМЕ/л был зафиксирован только у 1 (8,33%). В группе женщин с гиперпролактинемией и бесплодием другие заболевания, могущие быть причинами бесплодия в браке (в том числе и мужской фактор), обнаружились у 10 (83,33%).

У 7 (2,80%) женщин общей группы имеются указания на гиперпролактинемию в анамнезе, на момент исследования же уровень пролактина не повышен. Эти данные могут свидетельствовать как о том, что гиперпролактинемия не является непосредственной причиной бесплодия, так и о том, что истинный уровень биологически активного пролактина выше уровня иммунологически определяемых форм. Вероятность второго предположения подтверждает наличие галактореи при нормальном уровне пролактина у 44 пациенток (78,57% всех случаев галактореи), из которых фиброзно-кистозная мастопатия присутствует только у 10 (25%). Причем, в данном случае, ФКМ может быть как первичной причиной галактореи, так и следствием гиперпролактинемии наряду с галактореей. В общей группе ФКМ отмечалась у 20 женщин (8,00%), в группе с гиперпролактинемией - у 4 (33,33%)

У 36 женщин (14,40%) имеется сочетание той или иной степени генитального инфантилизма (уменьшение размеров матки, коническая или субконическая шейка матки с повышенным отношением ее длины к длине тела матки) с хорошим развитием молочных желез (4-5 ст. по Таннер), что характерно для гиперпролактинемического гипогонадизма. В этой группе галакторея наблюдалась у 9 (25%) (в общей группе - у 22,40 %), снижение либидо, аноргазмия - у 2 (5,56%) (в общей группе - у 5 (2%), из них у 2 (40%) имелась галакторея). Рентгенография черепа проводилась в 5 случаях (14,51%), признаки патологии турецкого седла не обнаружены. Уровень пролактина определяли у 6 женщин (16,67%), гиперпролактинемия диагностирована у 3 из них (50%). Характерная клиническая картина является показанием для прицельного обследования на гиперпролактинемию и даже при нормальном уровне пролактина после однократного исследования позволяет заподозрить гиперпролактинемический генез бесплодия, провести подробное обследование и, может быть, даже назначить лечение агонистами дофамина при отсутствии сопутствующих заболеваний репродуктивной системы, могущих привести к бесплодию.

Травмы головы в анамнезе имелись у 7 (28,00%). Из них галакторея отмечалась у 3 (42,86%) (в общей группе - у 22,4%), генитальный инфантилизм - у 3 (42,86%) (в общей группе - у 36,40%), нарушения электроэнцефалограммы - у 2 (28,57%) (в общей группе - у 19 (7,60%)). Рентгенография черепа не проводилась никому! Указание на черепно-мозговую травму является поводом для обследования с целью обнаружения патологии гипофиза, в том числе - гиперпролактинемии.

В общей группе насчитывалось 4 женщины с внутриматочными синехиями, 4 с хроническим эндометритом, являющимися следствием выскабливаний полости матки. Среди них галакторея встречается у 2 и 2 соответственно (50%) (в общей группе - у 22,4%). Гиперпролактинемия диагностирована у 2 и 1 соответственно (50 и 25%) (в общей группе - у 4,80% (необходимо принимать во внимание, что измерение уровня пролактина проводилось только 34 женщинам общей группы (13,60%)). Повреждение рецепторного аппарата эндометрия является предрасполагающим к развитию вторичной гиперпролактинемии.

Признаки гипотиреоза отмечались у 3 (1,20%), среди них уровень пролактина измерялся у 2 (66,67%), гиперпролактинемия имелась у 2 (100% измерений). Необходимо помнить о возможности развития гиперпролактинемии на фоне первичного гипотиреоза и проводить направленное обследование при обнаружении сниженного уровня тиреоидных гормонов и повышенного уровня ТТГ.

Поликистозные яичники встречаются у 22 (8,80%) в общей группе. Среди больных с диагностированной гиперпролактинемией - у 4 (33,33%). Поликистозные яичники часто сочетаются с гиперпролактинемией, эти патологические состояния взаимно отягощают свое течение. Нередко назначение парлодела при СПКЯ приводит к снижению степени эндокринных нарушений при данном синдроме.

"Чистая" гиперпролактинемия в данном исследовании встречалась всего у 2 женщин из 12 (16,67%), из них у одной - с признаками макропролактиномы, уровнем пролактина выше 2000 мМЕ/л. В большинстве случаев гиперпролактинемия сопровождалась другими нарушениями репродуктивной системы. Это может быть объяснено тем, что гиперпролактинемия является симптоматической, развилась вторично на фоне основного заболевания и в отдельном лечении не нуждается.

Однако, необходимо помнить об особенностях контингента Центра на момент исследования - концентрация наиболее тяжелых клинических случаев с мультиморбидной патологией. Диагностировать форму гиперпролактинемии при четких признаках патологии турецкого седла и известном уровне пролактина (повышенном) нетрудно, это возможно осуществить на территориальном уровне при наличии оборудования для радиоиммунного анализа. Труднее найти причину бесплодия при ненамного повышенном уровне пролактина, сочетании с другой патологией репродуктивной системы, интактном турецком седле. Практически у всех женщин имеется сочетание патологических процессов. Недооценка самостоятельности гиперпролактинемии, отнесение ее в разряд симптоматической приводит к отсутствию специфической терапии и отсутствию эффекта в лечении бесплодия.

Кроме того, надо учитывать, что уровень пролактина определялся всего у 34 женщин из 250 (13,60%), хотя по разработанной ВОЗ схеме диагностики бесплодия в браке после исключения мужского фактора бесплодия в первую очередь необходимо определять уровень пролактина, ибо гиперпролактинемия является одной из основных причин эндокринных нарушений, занимающих первое место в структуре женского бесплодия.

Во всех приведенных расчетах различия между исследуемыми и общей группами недостоверны (р>0,05), что связано с недостаточным объемом выборки. Таким образом, результаты являются предварительными и требуют дальнейшей работы.

Заключение

1. Количество бесплодных супружеских пар в мире на сегодняшний день составляет 10-15% по обращаемости и доходит до 30% с учетом активного выявления, в то время как уже 15% является свидетельством того, что данная проблема приобрела государственное значение.
   
   
2. Среди обследованных бесплодных пар женщина оказывалась "виновником" в 47,5%, мужчина - в 22,1%, оба супруга - в 26,9% случаев.
   
   
3. У женщин на ведущем месте среди причин бесплодия вместе с воспалительными заболеваниями стоят эндокринные расстройства (29-43%).
   
   
4. Частота гиперпролактинемии составляет 40-43% среди эндокринной патологии, 18,9% в клинике женского бесплодия. По рекомендации ВОЗ уровень пролактина - первое исследование, которое следует проводить женщине при обращении супружеской пары по поводу бесплодия.
   
   
5. Существует насколько изоформ пролактина, обладающих разной иммуногенностью и биологической активностью. Эти можно объяснить наличие симптомов гиперсекреции гормона при нормальной его концентрации в сыворотке крови и сохранность репродуктивной функции у некоторых женщин с гиперпролактинемией.
   
   
6. В организме существует тонический ингибирующий контроль секреции пролактина, осуществляющийся дофамином. Ведущая роль в обеспечении нормальной секреции гормона принадлежит короткому механизму обратной связи между гипофизом и гипоталамусом. На фоне постоянного торможения секреции пролактина дофамином возникают вызываемые различными стрессовыми воздействиями пики-выбросы пролактина, регулируемые не уменьшением тормозящего влияния дофамина, а пролактин-рилизингфакторами. В этом причина частого обнаружения транзиторной гиперпролактинемии как реакции на стресс или на нарушения взаимоотношений между другими гормонами и биологически активными веществами. Поэтому для точной диагностики гиперпролактинемии необходимо трехкратное определение уровня пролактина, по возможности при устранении стрессовых условий. Однако, частые транзиторные повышения концентрации пролактина могут оказаться небезобидными для регуляции репродуктивной системы, поэтому их нельзя не принимать во внимание, особенно при наличии характерных жалоб и клиники.
   
   
7. Имеется суточный ритм секреции пролактина, характеризующийся подъемом его концентрации во время сна. Вероятно, это связано с обменом эндогенных опиоидных пептидов. Доказано их участие в формировании гиперпролактинемических состояний. Такое тесное взаимодействие этих веществ может быть объяснено стрессозависимым характером секреции пролактина. Однако, данные о применении модуляторов опиоидного обмена противоречивы и требуют доработки.
   
   
8. Существуют физиологические состояния, сопровождающиеся повышением уровня пролактина. При этом сохраняется нормальная регуляция секреции гормона. Патологическая гиперпролактинемия развивается в результате нарушений в системе гипоталамус-гипофиз.
   
   
9. Факторами риска развития первичной гиперпролактинемии являются черепно-мозговые травмы, объемные и воспалительные заболевания головного мозга, внутричерепная гипертензия. Отсюда - необходимость прицельного обследования женщин с указанной неврологической патологией в анамнезе.
   
   
10. К вторичной гиперпролактинемии приводит повреждение внутриматочных рецепторов при частых выскабливаниях или после ручного обследования стенок послеродовой матки. Поэтому женщины с абортами в анамнезе входят в группу риска развития гиперпролактинемического фактора бесплодия, особенно при развитии осложнений в виде хронического эндометрита, внутриматочных синехий.
    
    
11. Не выяснено, являются ли первичные формы гиперпролактинемии результатом нарушения дофаминергического контроля секреции пролактина, приводящего к гиперплазии лактотрофов и развитию пролактиномы, или аденома гипофиза развивается автономно, вторично вызывая излишнюю продукцию дофамина. Причем, в случае ведущей роли нарушения регуляции секреции пролактина неизвестно, локализуется ли первичный дефект на уровне рецепторов лактотрофов гипофиза или первичным является нарушение функции ТИДА. Резистентность лактотрофов к действию дофамина, несмотря на повышенное его содержание, отличает аденомы гипофиза от функциональной гиперпролактинемии. Таким образом, вопросы патогенеза заболевания требуют дальнейшего изучения.
    
    
12. Тормозящее влияние высоких концентраций пролактина выражается на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводя к состоянию, известному под термином "гиперпролактинемический гипогонадизм". Поэтому симптоматическая терапия данной патологии невозможна, она приводит к потере времени и прогрессированию тяжести заболевания. Необходима своевременная диагностика гиперпролактинемии и назначение специфической терапии.
    
    
13. Галакторея встречается у 20-80,7% женщин с гиперпролактинемией. Ее выраженность не зависит от определяемого уровня пролактина. Она может отсутствовать при выраженной гиперпролактинемии и присутствовать при нормальном уровне пролактина в сыворотке. Это объясняется наличием изоформ пролактина, иммунологически активных, но биологически инертных и наоборот. Поэтому галакторея не является диагностическим критерием гиперпролактинемии и может рассматриваться только в совокупности признаков.
    
    
14. Клиника гиперпролактинемического гипогонадизма - нарушения менструальной функции по типу опсо- или аменореи, выраженная эстрогенная недостаточность, признаки генитального инфантилизма в сочетании с хорошим развитием или гиперплазией молочных желез, нередко - ожирение. Клинические проявления не всегда характерны, могут быть слабо выражены, однако их совокупность у женщины с бесплодием, особенно при наличии указаний на травмы головы, аборты, эпизоды галактореи в анамнезе, первичный гипотиреоз, должна вызывать настороженность и является показанием к прицельному обследованию на патологию турецкого седла и гиперпролактинемию. Ибо только специфическая терапия способна ликвидировать симптомы данного заболевания.
    
    
15. Гиперпролактинемия может сочетаться с разными эндокринопатиями, в том числе и с первичным гипотиреозом. ТТГ является пролактолиберином, чувствительность лактотрофов к нему повышена в условиях гипотиреоза. Гипотиреоз может изменять клиническую картину, характерную для гиперпролактинемии (вместо опсо/аменореи - меноррагии). Необходимо иметь в виду, что обнаружение единичной патологии не означает нахождения причины бесплодия. Нужно обследовать женщину в поиске сочетанных процессов, особенно если их сочетание нередко встречается и имеет этиопатогенетическое обоснование. Гипотиреоз - показание для прицельного обследования на гиперпролактинемию.
    
    
16. Головные боли, головокружения, сужение цветовых полей зрения - признаки макропролактиномы. Необходимо их активное выявление с целью своевременной диагностики и лечения. Поэтому цветная периметрия - обязательное исследование при подозрении на аденому гипофиза.
    
    
17. Особенности клинической картины гиперпролактинемии позволяют предположить ее форму. При гиперпролактинемии, связанной с опухолью гипофиза, преобладают жалобы на нарушения репродуктивной функции, галакторею, при вторичной гиперпролактинемии доминируют вегетативные расстройства. Диагностика гиперпролактинемии сильно зависит от наблюдательности врача, его осведомленности о частоте распространения и серьезности данной патологии.
    
    
18. Нормальное содержание пролактина в плазме крови у женщин составляет 240-300 мМЕ/л (2-15 мкг/л). Пролактинемия выше 200 мкг/л (2000 мМЕ/л) достоверно указывает на наличие макропролактиномы. Повторное определение уровня пролактина 100 мкг/л и более при нормальной картине турецкого седла - диагностический признак микропролактиномы. Это еще одна причина необходимости многократного определения уровня пролактина для правильной постановки диагноза. Женщины с длительностью гиперпролактинемии 10 лет и более даже при отсутствии рентгенологических и клинических признаков являются группой риска возникновения аденомы гипофиза.
    
    
19. Рентгенологические признаки пролактиномы: остеопороз стенок турецкого седла, двухконтурность дна, неровность контура при неизмененных костях свода черепа, увеличенное турецкое седло, "пустое турецкое седло". Рентгенография турецкого седла является обязательным методом обследования женщин с эндокринной патологией. Однако, этот метод не является ни единственным, ни решающим. Частота ложных заключений при рентгенографической диагностике аденом гипофиза достигает 30%.
    
    
20. Определение концентраций и ритмов секреции некоторых гормонов может помочь в диагностике формы гиперпролактинемии. Как правило, при опухоли гпофиза не только изменяются количественные параметры гормонов, но и извращается их реакция на стимул, нарушается суточный ритм, причем степень нарушений зависит не от уровня пролактина, а от наличия или отсутствия пролактиномы, что может служить дополнительным критерием диагностики.
    
    
21. Большое диагностическое значение принадлежит медикаментозным пробам, выявляющим извращенную гормональную реакцию на стимул, что также служит дополнительным критерием диагностики пролактиномы.
    
    
22. Лечение макроаденомы гипофиза проводит нейрохирург. Хирургическое выздоровление наступает в 90% при уровне пролактина до операции менее 1000 мМЕ/л и в 13% при уровне 2000 мМЕ/л и более. Частота наступления беременнсоти после операции - 40%. Частота рецидива - 43%.
    
    
23. Радиотерапия применяется только в случае неудачи хирургического вмешательства, т.к. пролактиномы обладают низкой радиочувствительностью, эффективность лучевой терапии снижается при последующих курсах, в 3,5% отмечаются поздние некрозы ткани головного мозга.
    
    
24. Медикаментозная терапия - метод выбора при пролактиномах и т.н. функциональной гиперпролактинемии. Парлодел - агонист дофаминовых рецепторов. Способствует нормализации взаимоотношений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники и обладает антипролиферативным действием. При хирургическом лечении пролактином гиперпролактинемия сохраняется и купируется только парлоделом. Кроме восстановления репродуктивной функции (в 73-87%) нормализует и вегетативные нарушения. Не оказывает неблагоприятного воздействия на будущее потомство. Последнее достижение - норпролак, селективный D2-миметик. Препарат пролонгированного действия, вызывает меньшее количество осложнений, оказывается эффективным у 50% больных, резистентных к ранее проводимой терапии. Повышенный уровень пролактина стимулирует образование его рецепторов в периферических тканях. Кроме того, в регуляции секреции пролактина отсутствует отрицательный механизм обратной связи, исходящей из органов-мишеней. Эти данные оправдывают целесообразность современной терапии гиперпролактинемии - использования препаратов, действующих на уровне выработки гормона, а не на рецепторном уровне, что было бы не обосновано патогенетически.
    
    Эффективность комплексной поэтапной терапии гиперпролактинемии - 79,7%.
    
    
25. В случае восстановления репродуктивной функции после родов необходимо предупреждать развитие рецидива. Вероятность рецидивирования находится в прямой зависимости от уровня пролактина. Диспансеризация женщин с невосстановленной в течение года после родов менструальной функцией и своевременная терапия предупреждает рецидив у 89,5% в отдаленные сроки.
    
    
26. Пролактин - чрезвычайно полифункциональный гормон. Изменение его концентрации может приводить к нарушению деятельности всех органов и систем организма. Диагностика гиперпролактинемии в случае сочетанной патологии эндокринной системы и ее лечение приводит к улучшению деятельности других желез внутренней секреции. Напротив, недооценка роли гиперпролактинемии в генезе имеющихся нарушений, отсутствие ее специфического лечения может приводить к отсутствию эффекта от терапии сочетанных патологических состояний.
    
    
27. С другой стороны, доказано, что при т.н. функциональной гиперпролактинемии нарушение репродуктивной функции в 97,6% случаев обусловлено сопутствующими заболеваниями органов малого таза. Т.е. эта форма гиперпролактинемии является не "функциональной, идиопатической", а вторичной, симптоматической. В этой ситуации изолированная терапия гиперпролактинемии не даст положительного результата, сначала необходимо устранить непосредственную причину бесплодия, и, вероятно, самой гиперпролактинемии. Диагноз "функциональная гиперпролактинемия" свидетельствует о недостаточном обследовании женщины.
    
    
28. Имеющиеся данные во многом противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. Проблема бесплодного брака приобрела масштабы государственной. Гиперпролактинемия - самая частая причина эндокринного бесплодия женщины.
   
   
2. Патологические формы лактации известны человечеству, по крайней мере, со времен Гиппократа. Однако, только с 70-х годов XX века проблема гиперпролактинемии привлекла к себе достойное внимание и переросла из разряда казуистики в главную причину эндокринного бесплодия женщины. Отсюда - малое количество публикаций, недостаточная степень изученности этиопатогенеза, недооценка значимости этой патологии из-за отсутствия знаний о ней за пределами ведущих научных центров.
   
   
3. Несоответствие определяемых концентраций пролактина клинике требует искать новые методики, позволяющие обнаружить все биологически активные изоформы пролактина.
   
   
4. Во время беременности у эмбриона гипоталамический контроль секреции пролактина отсутствует или заблокирован стимулирующим действием эстрогенов. Уровень пролактина падает после рождения, когда происходит снижение уровня эстрогенов в крови и полное созревание пролактинингибирующей функции гипоталамуса. При наследственных нарушениях регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-яичники у детей женщин из групп риска можно определять степень падения уровня пролактина в первые дни и месяцы после рождения. Замедление снижения концентрации пролактина говорит о врожденной недостаточности гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений и высокой вероятности развития нарушений регуляции эндокринной системы, в частности, репродуктивной функции. При нормальных ритмах созревания дофаминергического контроля пролактинсекретирующей функции гипофиза дальнейшее развитие гиперпролактинемического гипогонадизма в репродуктивном возрасте является индивидуально приобретенным и может быть предупреждено.
   
   
5. Невозможность внедрения в практику рекомендаций ВОЗ в силу экономических причин требует разработки показаний к прицельному обследованию женщин из групп риска на гиперпролактинемический характер бесплодия. Рекомендуемые критерии:
   
   
   • черепно-мозговые травмы в анамнезе
   • первичный гипотиреоз
   • аборты и выскабливания полости матки в анамнезе
   • нарушения менструальной функции по типу олиго-опсо-/аменореи в сочетании с галактореей
   • генитальный инфантилизм, признаки гипоэстрогении в сочетании с хорошим развитием молочных желез
   • неврологическая симптоматика аденомы гипофиза.
   
   
   
6. Неабсолютная ценность определения концентрации пролактина и высокий процент ложных результатов рентгенографии турецкого седла обусловливает необходимость равноценного учета как данных лабораторного обследования, так и клиники, и анамнеза для более достоверной и быстрой диагностики данной патологии. Необходимо помнить о том, что любая опухоль головного мозга по существу является злокачественной, и промедление при наличии пролактиномы приводит не только к отсутствию эффекта от терапии бесплодия.
   
   
7. Пролактин - это гормон, повышающий устойчивость организма к стрессовым условиям. Гиперпролактинемия - это приспособительная реакция организма на хронический стресс, причиной которого могут быть различные патологические процессы в эндокринной и репродуктивной системах. В данном случае и бесплодие является частью компенсаторной реакции, результатами которой являются перестройка организма на самосохранение и блок репродуктивной функции с целью сохранения энергии и предотвращения рождения неполноценного потомства.
   
   
8. Проблема гиперпролактинемии требует не только дальнейшего теоретического изучения, но и внедрения известных достижений в практику

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алешин Б.В., Бриндак О.И. "Регуляция лактотропной функции гипофиза". "Успехи современной биологии", 85г.,№5.
2. Алипов В.И., Бескровный С.В., Носова Л.Г., Потин В.В., Ткаченко Н.Н. "Лечебный эффект тиреоидина у эутиреоидных женщин с ановуляторным бесплодием". "Акушерство и гинекология", 88г.,№11.
3. Атаниязова О.А. "Восстановление репродуктивной функции у больных синдромом поликистозных яичников и гиперпролактинемией". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 87г.
4. Атаниязова О.А., Орлова В.Г., Сметник В.П., Афонина Л.И. "Cиндром поликистозных яичников с повышенным уровнем пролактина". "Акушерство и гинекология", 90г.,№4.
5. Бабичев В.Н., Перышкова Т.А., Адамская Е.И. "Зависимость секреции ФСГ от уровня рецепторов половых гормонов в гипофизе и активности катехоламиновой системы ЦНС". "Проблемы эндокринологии", 90г.,№3.
6. Балаболкин М.И., Герасимов Г.А. "Пролактин - клинические аспекты". М.,88г.
7. Балаболкин М.И., Герасимов Г.А., Снигирева Р.Я., Писарская И.В., Любимов А.В., Цагурия К.Г. "Дофаминергическая регуляция гипоталамо-гипофизарной системы у больных с аденомами гипофиза". "Проблемы эндокринологии", 89г.,№5.
8. Бархатова Т.П., Семенова И.В., Анашкина Г.А. "Течение беременности и родов у женщин с гиперпролактинемией после лечения парлоделом". "Акушерство и гинекология", 84г.,№5.
9. Бескровная Н.И., Потин В.В., Юматова Т.Д. "Реакция гипофиза женщин с нормогонадотропной аменореей на тиролиберин и люлиберин". "Акушерство и гинекология", 86г.,№5.
10. Бескровный С.В. "О сочетании легких и скрытых форм гипотиреоза с нарушениями репродуктивной системы у женщин". "Акушерство и гинекология", 80г.,№9.
11. Бескровный С.В. "Состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы у женщин с бесплодием, обусловленным гипофункцией щитовидной железы". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 81г.
12. Бирюкова Л.Н. "Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы у больных с различными аденомами гипофиза". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 85г.
13. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. "Неоперативная гинекология". М.,91г.
14. Боровая Т.Г., Волкова О.В. "Влияние экспериментальной гиперпролактинемии на половой цикл и фолликулогенез". "Бюллетень экспериментальной биологии и медицины", 94г.,№9.
15. Булатов А.А. "Молекулярный полиморфизм гормона роста и пролактина и его клиническое значение". "Проблемы эндокринологии", 90г.,№4.
16. Васадзе Д.В. "Профилактика и лечение невынашивания в ранние сроки беременности у женщин с эндокринным бесплодием в анамнезе". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 84г.
17. К.фон Вердер "Микро- и макропролактиномы и их лечение бромокриптином (парлоделом)". "Акушерство и гинекология", 84г.,№5.
18. Волобуев А.И., Овсянникова Т.В., Фанченко Н.Д., Анашкина Г.А., Бибикова А.Д. "Функциональное состояние маточных труб у больных с гиперпролактинемией". "Вопросы охраны материнства и детства", 83г.,№10.
19. Герасимов Г.А., Балаболкин М.И. "Значение эндогенных факторов и фармакологических средств в регуляции синтеза и секреции пролактина". "Проблемы эндокринологии", 86г.,№1.
20. Горгошидзе Б.В. "Особенности секреции иммунореактивного инсулина, гормона роста и кортизола у больных с синдромом гиперпролактинемии". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 84г.
21. Горгошидзе Б.В., Сабахтарашвили М.А., Вейнберг Э.Г., Курашвили Р.Б., Дундуа М.Г. "Особенности секреции гормона роста при синдроме гиперпролактинемии". "Проблемы эндокринологии", 83г.,№1.
22. Гуртовая Н.Б. "Диагностика бесплодия неуточненного генеза". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 82г.
23. Дедов И.И. "Алгоритм диагностики и лечения болезней эндокринной системы". М.,95г.
24. Дедов И.И., Дедов В.И. "Биоритмы гормонов". М.,92г.
25. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. "Персистирующая галакторея-аменорея" М.,85г.
26. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Лангнер Т.К. Корниенко В.К. "Пролактиномы - этиология, патогенез, клиника, лечение". "Акушерство и гинекология", 85г.,№2.
27. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шилин Д.Е. "Андрогенная функция надпочечников у женщин с гиперпролактинемией''. "Клиническая эндокринология", 88г.,№2.
28. Добротина А.Ф., Зиновьева М.С. "Гормональные взаимоотношения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники при неполноценном желтом теле". "Проблемы эндокринологии", 83г.,№1.
29. Долян Г.Г., Пшеничникова Т.Я., Соколова З.П. "Роль пролактина в развитии бесплодия у женщин с гирсутизмом". "Акушерство и гинекология'', 84г.,№5.
30. Друккер Н.А., Погорелова Т.Н., Орлов В.И., Юровский С.Л. "Активность ферментов пуринового обмена у беременных, получавших лечение по поводу синдрома персистирующей галактореи-аменореи". "Современные вопросы репродуктологии", сб. трудов, Тбилиси, 88г.
31. Ермоленко Т.А. "Клинико-гормональная диагностика и лечение гиперпролактинемии у больных с бесплодием". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 88г.
32. Жиенкулова А.К. "Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при различных формах синдрома галактореи". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 82г.
33. Иоселиани М.П. "Диагностика и лечение бесплодия у женщин с гиперпролактинемией". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 82г.
34. Исаков А.В., Потин В.В, Свечникова Ф.А., Юматова Т.Д. "Гонадотропная активность гипофиза и эндокринной функции яичников при гиперпролактинемической аменорее". "Проблемы эндокринологии", 86г.,№1.
35. Камилова Д.Г. "Клиника, диагностика и лечение бесплодия у женщин с галактореей и регулярным ритмом менструаций". Дисс...канд. мед. наук, 95г.
36. Канчавели З.Ш. "Особенности клинического течения пролактин-секретирующих аденом гипофиза". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 87г.
37. Кбейли Хамед. "Чувствительность гипофиза женщин с различными формами нормогонадотропной аменореи к экзогенному эстрадиолу". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 93г.
38. Кирпатовская Л.Е. "Критическая оценка эффективности протонного облучения гипофиза при некоторых гипоталамо-гипофизарных болезнях". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 83г.
39. Коновалов О.Е. “Бесплодие как медико-социальная проблема”. Автореф. дисс...канд. мед. наук, 90г.
40. Корнеева И.Е. "Клиника, диагностика и лечение бесплодия у женщин с функциональной гиперпролактинемией". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 95г.
41. Куликова Л.Ф., Тучкина И.А., Бакшеева И.Б., Голобородько А.В. "Роль пролактина в патогенезе поликистозных яичников у подростков". "Охрана здоровья детей и подростков", 91г.,Вып.22.
42. Кухтевич А.В., Ермоленко В.М., Дедов И.И. "Патогенез, клиника и лечение уремического гипогонадизма". "Клиническая эндокринология", 88г.,№2
43. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. "Клиническая фармакология". М.,93г.
44. Мануилова И.А., Сотникова Е.И. "Роль гиперпролактинемии в генезе нарушений менструального цикла и их коррекция парлоделом". "Акушерство и гинекология", 84г.,№5.
45. Марковски Н., Иванова С, Трепечов С.,Спасов С., Жекова В., Бъдарова И. "Опыт лечения бромокриптином женщин, страдающих бесплодием с функциональной гиперпролактинемией и нормопролактинемией". "Акушерство и гинекология'', 84г.,№10.
46. Марова Е.И., Авакян Л.Р., Кирпатовская Л.Е. "Изучение дофаминовой системы при различных нейроэндокринных заболеваниях при помощи теста с сульпиридом". "Проблемы эндокринологии", 91г.,№5.
47. Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В.Родуэлл "Биохимия человека", 93г.
48. Машковский М.Д. "Лекарственные средства". М., 93г.
49. Мельниченко Г.А. "Особенности клинического течения и методы лечения синдрома персистирующей галактореи-аменореи". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 77г.
50. Мельниченко Г.А. "Гиперпролактинемический гипогонадизм". Автореф. дисс...докт. мед. наук, 90г.
51. Мельниченко Г.А. "Норпролак - новый агонист дофамина". "Медицина для всех", 97г., №1.
52. Мельниченко Г.А., Большакова Т.Д., Гитель Е.П.. Лангнер Т.К., Баркова М.В. "Влияние нагрузки парлоделом на содержание пролактина и СТГ у больных с различными нейроэндокринными заболеваниями". "Проблемы эндокринологии", 83г.,№1.
53. Мельниченко Г.А., Гитель Е.П., Романцова Т.И. "Результаты использования парлодела при гиперпролактинемии". "Проблемы эндокринологии", 90г.,№3.
54. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Гитель Е.П., Иловайская И. А. "Применение лисенила-форте и метерголина в лечении гиперпролактинемического гипогонадизма". "Проблемы эндокринологии", 91г.,№2.
55. Мусин А.Р. "Патогенетическая терапия бесплодия нейроэндокринного генеза". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 89г.
56. Овсянникова Т.В. "Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии". Дисс...докт. мед. наук, 90г.
57. Овсянникова Т.В. “Гиперпролактинемия в гинекологии и лекарственные возможности терапии”. ”Вопросы репродуктологии”, 94г.,№4.
58. Овсянникова Т.В. "Гиперпролактинемия". "Медицина для всех", 97г., №1.
59. Овсянникова Т.В., Алиева Э.А., Пшеничникова Т.Я. "Эндокринное бесплодие при гиперпролактинемии". "Акушерство и гинекология", 91г.,№1.
60. Овсянникова Т.В., Иоселиани М.П. "Бесплодие, обусловленное гиперпролактинемией". "Акушерство и гинекология", 84г.,№5.
61. Овсянникова Т.В., Кудашов Н.И., Ухолова Л.В., Осенин А.А., Корнеева И.Е., Ляшко Е.С. "Эндокринное бесплодие у женщин и здоровье потомства". "Диагностика и лечение бесплодного брака", сб. трудов.
62. Овсянникова Т.В., Степанов В.В., Камилова Д.П., Корнеева И.Е., Тер-Ованесов Г.В. "Диагностика и лечение бесплодия в браке". Практическое руководство. М.,96г.
63. Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я. "Лечение парлоделом эндокринного бесплодия у женщин". "Акушерство и гинекология", 84г.,№5.
64. Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., Бурдина Л.М., Корнеева И.Е. "Клинико-диагностические показатели и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии". "Акушерство и гинекология", 89г.,№10.
65. Олейник В.А., Лучицкий Е.В., Валуева Г.В. "Система гипоталамус-гипофиз-надпочечники у больных с синдромом галактореи-аменореи". "Проблемы эндокринологии", 89г.,№5.
66. Пахомова И.А., Мануилова И.А., Афонина Л.И., Назаренко Т.А. "Исходы лечения парлоделом у женщин с гиперпролактинемией". "Акушерство и гинекология", 84г.,№5.
67. Пепперел Р.Дж., Хадсон Б.. Вуд К. "Бесплодный брак". М.,86г.
68. Пищулин А.А., Мельниченко Г.А. "Применение кломифена для лечения больных с лактореей-аменореей". "Проблемы эндокринологии", 82г., №2.
69. Побединский Н.М., Орлова В.Г., Пахомова И.А., Алиева Ф.К. "Андрогенная функция коры надпочечников у женщин, страдающих бесплодием и гиперпролактинемией". "Акушерство и гинекология", 81г.,№2.
70. Прилепская В.Н. "Вторичная аменорея у женщин репродуктивного возраста". Автореф. дисс...докт. мед. наук, 89г.
71. Прилепская В.Н., Лобова Т.А., Ларичева И.П. "Вторичная аменорея у женщин, обусловленная гипотиреозом". "Акушерство и гинекология", 90г.,№4.
72. Пшеничникова Т.Я. "Бесплодие в браке". М.,91г.
73. Пшеничникова Т.Я. "Эндокринное бесплодие у женщин, обусловленное функциональными нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-яичники (современые принципы диагностики и терапии). Автореф. дисс...докт. мед. наук, 78г.
74. Пшеничникова Т.Я., Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е., Ляшко Е.С. "Некоторые клинические аспекты использования парлодела у больных с бесплодием и гиперпролактинемией". "Современные вопросы репродуктологии", Тбилиси, 88г.
75. Пшеничникова Т.Я., Овсянникова Т.В., Пиганова Н.Л. "Современные аспекты изучении репродуктивной функции женщин". М., 82г.
76. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Рассохин Б.М., Пуртова П.С., Гончарова Н.П., Мищенко Б.П., Иловайская И.А. "Состояние костной ткани у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом". "Проблемы эндокринологии", 92г.,№6.
77. Рулев В.В. "-эндорфин в патогенезе гиперпролактинемической аменореи и аменореи, связанной с дефицитом массы тела". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 89г.
78. Сабахтарашвили М.А. "Клиника, диагностика и лечение синдрома первичной гиперпролактинемии". Автореф. дисс...докт. мед. наук, 86г.
79. Сабахтарашвили М.А. "Клинико-гормональные особенности синдрома гиперпролактинемии". "Акушерство и гинекология", 86г.,№5.
80. Сабахтарашвили М.А., Вейнберг Э.Г., Курашвили Р.Б., Канчавели З.Ш. "Динамика, клиническое течение и эффективность консервативного лечения пролактин-секретирующих аденом гипофиза". "Акушерство и гинекология", 89г.,№10.
81. Садыкова М.Ш., Зигизмунд В.А. "Эндокринные изменения при галакторее у женщин". "Акушерство и гинекология", 85г.,№2.
82. Семенова Н.В. "Течение беременности и родов у больных с гиперпролактинемией различного генеза после лечения парлоделом". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 89г.
83. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я., Жаров Е.В., Кожин А.А., Кириллова Е.А. “Практическое руководство по гинекологической эндокринологии”. М., 95г.
84. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Лучицкий С.В., Марков В.В., Яковлев А.А. "Некоторые механизмы действия -эндорфинов на секрецию гипофизарных гормонов через катехоламины". "Клиническая эндокринология", 86г.,№1.
85. Снигирева Р.Я. "Нейроэндокринные нарушения при аденомах гипофиза и их коррекция". Автореф. дисс...докт. мед. наук, 87г.
86. Сперанская Н.В., Овсянникова Т.В., Керова А.Н., Пшеничникова Т.Я. "О причинах бесплодия при гиперпролактинемии". "Проблемы эндокринологии", 89г.,№5.
87. Старкова Н.Т. "Клиническая эндокринология". М., 91г.
88. Старкова Н.Т., Жиенкулова А.Н. "Особенности течения гипотиреоза при синдроме галактореи". "Проблемы эндокринологии", 83г.,№3.
89. Стрижков В.В. "Метаболизм клеток щитовидной железы под влиянием пролактина и эмоционально-физического стресса". "Проблемы эндокринологии", 91г.,№5.
90. Струков Е.Л., Сафронникова Н.П., Бобров Ю.Ф., Гамаюнова В.Т., Бохман Я.В., Дильман В.М. "Гиперпролактинемия как маркер прогрессии рака шейки матки". "Вопросы онкологии", 90г.,№7.
91. Стуруа Н.Т. "Влияние парлодела и ТРГ на секрецию пролактина у больных фиброзно-кистозной мастопатией". "Проблемы эндокринологии", 83г.,№2.
92. Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Бескровный С.В., Носова Л.Г. "Гипотиреоз и гиперпролактинемия". "Акушерство и гинекология", 89г.,№10.
93. Тотоян Э.С., Долян Г.Г, Авакян З.А. "Участие моноаминов в патогенезе некоторых форм эндокринного бесплодия". "Проблемы эндокринологии", 91г.,№5.
94. Устинкина Т.И. “Этиологическая и патогенетическая структура бесплодия в семье”. “Акушерство и гинекология”, 90г.,№12.
95. Чегринец Н.А. "Значение исследования уровня пролактина в выборе рационального лечения и реабилитации больных синдромом поликистозных яичников". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 90г.
96. Дж.Шенкер "Стресс и бесплодие". "Акушерство и гинекология", 93г,№2.
97. Шикаева Ф.В., Коренева Г.П. "Серотонин и система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников у больных с гиперпролактинемией". "Акушерство и гинекология", 86г.,№5.
98. Шилин Д.Е., Мельниченко Г.А. "Трудности диагностики и лечения бесплодия, вызванного сочетанием микропролактиномы с поликистозными яичниками". "Проблемы эндокринологии", 92г.,№6.
99. Юматова Т.Д. "Гипоталамо-гипофизарно-овариальные взаимодействия у женщин с нормогонадотропной аменореей". Автореф. дисс...канд. мед. наук, 85г.

Источник: www.med2000.ru